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Um estudo da Ludwig Cancer Research revelou uma única proteína expressa em altos níveis por células cancerígenas em uma ampla gama de malignidades que ergue uma barreira multifacetada às respostas imunes anticâncer em modelos de câncer em camundongos e, assim, protege os tumores da detecção e destruição imunes.
Liderado por Douglas Hanahan, de Ludwig Lausanne, dois ex-cientistas de seu laboratório, Qiqun Zeng e Sadegh Saghafinia, e a estudante de pós-graduação Agnieszka Chryplewicz, o estudo também descreve uma assinatura de expressão gênica induzida pela proteína, chamada FMRP, que abrange 156 genes distintos e prevê má sobrevida do paciente em vários tipos de câncer. As descobertas, relatadas na revista Ciênciapoderia, com maior desenvolvimento, informar a seleção de pacientes com probabilidade de se beneficiar de imunoterapias e o desenvolvimento de novas terapias desse tipo para vários tipos de câncer.
“Nosso estudo detalhou um mecanismo previamente desconhecido e aparentemente comum pelo qual as células malignas desligam as respostas imunes anticâncer”, disse Hanahan, distinto estudioso do Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch. “Mostramos que a hiperexpressão de FMRP, que nós e outros associamos anteriormente à progressão do tumor, não impulsiona diretamente a proliferação de células cancerígenas e o crescimento do tumor. Em vez disso, suporta a capacidade das células malignas de manipular os tipos e estados funcionais de células imunológicas ao seu redor de uma maneira que subverte com muita eficácia o ataque imunológico”.
Proteína expressa principalmente em neurônios, a FMRP tem sido extensivamente estudada como um fator cuja perda de expressão durante a embriogênese está associada ao distúrbio do neurodesenvolvimento, a síndrome do X frágil, que causa deficiência intelectual grave. Funcionalmente, o FMRP é conhecido por ajudar a estabilizar as leituras do RNA mensageiro dos genes nas células e regular a tradução dessa informação em proteínas. Mas seu papel na progressão do câncer era menos claro.
Os pesquisadores começaram mostrando que os níveis de FMRP são elevados em vários tipos de tumores. Para examinar sua função no câncer, eles aplicaram a edição do gene CRISPR-Cas9 para deletar o FMR1, o gene que codifica o FMRP, em linhagens celulares de câncer de camundongo. Eles então usaram as linhas de células modificadas para gerar modelos de camundongos de tumores pancreáticos, de cólon, melanoma e de mama e os compararam com tumores correspondentes que retiveram seus genes FMR1, usando camundongos que tinham ou não tinham sistemas imunológicos intactos.
Enquanto todos os tumores cresceram de forma semelhante em cultura e em camundongos imunodeficientes, os que não tinham o gene FMR1 foram gravemente prejudicados em camundongos com sistemas imunológicos competentes. Eles também foram fortemente infiltrados com células T auxiliares e citotóxicas, que desempenham um papel central na imunidade anti-câncer. Aqueles com genes FMR1 intactos, por outro lado, progrediram agressivamente e eram, em comparação, os chamados “desertos imunológicos” – desprovidos de células T antitumorais. Quando as células T foram removidas dos tumores deficientes em FMR1, elas retomaram o crescimento, sugerindo que o FMRP suporta a progressão do tumor por meio de seus efeitos na resposta imune.
Os pesquisadores descobriram que o programa de expressão gênica regulado pelo FMRP nas células cancerígenas ativa vários mecanismos de defesa que suportam a evasão imune.
Entre eles está a liberação de fatores que promovem a indução de células T reguladoras – que suprimem a atividade das células T citotóxicas – ou reprogramam células imunes conhecidas como macrófagos para um estado funcional no qual suportam o crescimento e a sobrevivência do câncer. células em vez de sua destruição, em grande parte pela pacificação de células T.
A perda de FMRP nas células cancerígenas, entretanto, não apenas reverteu seus efeitos imunossupressores, mas também induziu a secreção de um fator que atrai as células T. Além disso, as células cancerígenas deficientes em FMRP liberaram sinais que instruíram os macrófagos infiltrados no tumor a adotar um programa estimulatório que ajudou a recrutar e ativar as células T que matam o tumor.
Embora a expressão do FMRP em si não seja um biomarcador prognóstico confiável para os resultados do câncer, os pesquisadores relatam que uma assinatura da expressão do gene que reflete a rede regulatória que ele induz prevê consistentemente chances relativamente baixas de sobrevivência em vários tipos de câncer.
“Estamos esperançosos de que essas descobertas possam ser traduzidas em diagnósticos e terapias benéficas para pacientes com câncer, já que a capacidade característica dos cânceres de contornar as respostas imunes está subjacente à resistência de muitos tipos de tumores à imunoterapia”, disse Hanahan. Até esse ponto, os pesquisadores criaram uma empresa chamada Opna Bio que está desenvolvendo medicamentos contra o câncer visando o FMRP e os caminhos pelos quais ele exerce seus efeitos.
A pesquisa foi apoiada por Ludwig Cancer Research, Swiss National Science Foundation, Biltema Foundation, Cancera and Paulsson Foundations e Goran Grosskopf.
Hanahan também é professor emérito e ex-diretor do Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) no Swiss Federal Institute of Technology Lausanne (EPFL).
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