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Um ensaio clínico inovador de fase 2 liderado pelo Dana-Farber Cancer Institute em colaboração com 10 grandes centros de tumores cerebrais em todo o país e concebido para encontrar novos tratamentos potenciais para o glioblastoma relatou resultados iniciais no Revista de Oncologia Clínica. Embora nenhuma das três terapêuticas testadas até agora tenha melhorado a sobrevivência global dos pacientes, este ensaio de plataforma adaptativa, o primeiro deste tipo em neuro-oncologia, tem o potencial de identificar de forma rápida e eficiente terapias que beneficiam os pacientes.
O ensaio, denominado INSIGhT, ainda está em andamento para testar terapias adicionais.
“Houve muitas tentativas fracassadas de encontrar melhores terapias para o glioblastoma”, diz o coautor Rifaquat Rahman, MD, oncologista de radiação da Dana-Farber. “Este novo desenho de estudo atende à necessidade de uma maneira mais eficiente e inteligente de encontrar novas terapias”.
Pacientes com glioblastoma, o tumor cerebral primário mais comum, têm poucas opções de tratamento eficazes. Aqueles com uma forma da doença chamada glioblastoma não metilado MGMT são os piores e raramente respondem à terapia padrão de radiação mais quimioterapia.
Tradicionalmente, as terapias experimentais para o glioblastoma são testadas frente a frente com a terapia padrão ou isoladamente em um ensaio de braço único, sem braço de controle.
Em contraste, o INSIGhT (Ensaio de Triagem Individualizado de Terapia Inovadora de Glioblastoma) usa um braço de controle compartilhado para testar múltiplas terapias investigacionais ao mesmo tempo. Até agora, o INSIGhT testou um braço de controle da terapia padrão contra abemaciclib (um inibidor de CDK4/6), neratinibe (um inibidor de EGFR/HER2) e CC-115 (um inibidor de DNA-PK/mTOR).
“Este projeto é mais econômico e mais rápido do que a alternativa de três ensaios randomizados separados de fase 2, que exigiriam muito mais pacientes e muito mais recursos”, afirma o co-autor sênior e investigador principal Patrick Wen, MD, Diretor do Center for Neuro-Oncologia em Dana-Farber.
Nesta primeira análise dos resultados, o ensaio envolveu 237 pacientes com glioblastoma não metilado MGMT recém-diagnosticado entre 2017 e 2021. Inicialmente, os pacientes foram designados aleatoriamente para receber um dos quatro tratamentos. Cada paciente tinha 25% de chance de receber qualquer uma das quatro opções.
Uma vez iniciado, o ensaio se adapta às novas informações. Os estatísticos da Dana-Farber liderados por Lorenzo Trippa, PhD, aplicam continuamente estatísticas complexas para saber de cada paciente se o medicamento que estão recebendo está tendo um benefício provável. Os algoritmos de randomização permitem que futuros pacientes que participem do estudo tenham maiores chances de obter pessoalmente o melhor medicamento para eles.
Por exemplo, se os pacientes apresentassem toxicidade ou nenhum sinal de benefício de uma opção de tratamento, os pacientes futuros teriam menos probabilidade de receber esse tratamento. Se outra opção de tratamento mostrasse benefícios para os pacientes, seria mais provável que os futuros pacientes fossem designados para essa opção. O algoritmo também leva em consideração biomarcadores associados a um provável benefício de uma determinada terapêutica.
Esta abordagem, chamada Randomização Adaptativa Bayesiana, reduz o número de pacientes expostos a terapias que provavelmente não terão sucesso. Também ajuda os pesquisadores a colocar recursos em terapias mais promissoras.
“Podemos rapidamente parar de procurar medicamentos que não são promissores e, ao mesmo tempo, encontrar os medicamentos eficazes e passá-los para a fase três de testes”, diz Wen.
Ao mesmo tempo, o ensaio criou uma infra-estrutura que ajuda os investigadores a aprender mais sobre a razão pela qual os pacientes respondem ou não às terapias. Este é um dos primeiros ensaios em neuro-oncologia a exigir sequenciação genómica do tumor antecipadamente para todos os pacientes, o que ajuda os investigadores a aprender mais sobre como os biomarcadores genéticos influenciam as respostas.
“É um ensaio muito moderno e que permite a ciência”, diz o coautor sênior Keith Ligon, MD, PhD, patologista Dana-Farber e chefe da Divisão de Neuropatologia do Brigham and Women’s Hospital.
Nesta primeira leitura do ensaio, os pacientes que tomaram abemaciclib e neratinib tiveram uma sobrevida livre de progressão mais longa do que aqueles que receberam a terapia padrão ou CC-115. Nenhuma das terapias estendeu a sobrevida global.
O ensaio foi projetado para adicionar novos braços de tratamento. Atualmente, está atribuindo novos pacientes a uma nova quimioterapia penetrante no cérebro (QBS10070S), a um regime de imunoterapia que consiste em uma vacina tumoral VBI-1901 e um anticorpo PD1, ou a terapia padrão.
“Este é um ensaio dinâmico e em evolução que continuará a testar novas terapias que poderão beneficiar potencialmente os pacientes”, diz Rahman.
Testar um medicamento que tenha potencial para beneficiar pacientes com glioblastoma pode ser mais fácil de fazer no contexto deste ensaio porque o ensaio já está estabelecido. Cada nova vertente do julgamento é uma emenda ao julgamento, e não um novo julgamento em si.
“Este ensaio é mais simplificado, mas também rigoroso, o que torna mais provável que produza respostas mais fiáveis sobre se um medicamento vale ou não a pena investir mais”, diz Rahman.
Os outros co-autores do estudo foram Eudocia Quant Lee, de Dana-Farber, e Isabel Arrillaga-Romany, do Massachusetts General Hospital, e o outro co-autor sênior foi Brian Alexander, da radiooncologia.
Financiamento: Sociedade Nacional de Tumor Cerebral, Cura Acelerada do Câncer Cerebral, Burroughs Wellcome Fund, Celgene Corporation, Puma Biotechnology, Inc., Eli Lilly and Company, Bristol Myers Squibb/Celgene.
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