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O glioblastoma é um tumor cerebral agressivo e de difícil tratamento em adultos. Em média, os pacientes sobrevivem apenas 1,5 anos. O padrão de tratamento para esta doença, que inclui cirurgia seguida de radiação e quimioterapia, não mudou em 18 anos. Isso ocorre em parte porque o câncer é altamente variável, com muitas diferenças entre a população de pacientes. Em segundo lugar, estas células cancerígenas também enganam o corpo de formas insidiosas: até recrutam células imunitárias chamadas macrófagos para as ajudar. E em terceiro lugar, estão fora do alcance da maioria dos medicamentos anticancerígenos, que têm apenas uma capacidade limitada de penetrar nos tecidos cerebrais. Além do tratamento padrão, os oncologistas experimentam medicamentos em pacientes com glioblastoma sem qualquer garantia de que funcionarão, muitas vezes envolvendo efeitos colaterais adversos.
“Estes pacientes necessitam realmente de novas terapias”, afirma o professor Holger Gerhardt, autor sénior do estudo e vice-diretor científico do Centro Max Delbrück, em Berlim. “É muito importante identificar os pacientes que respondem a um tratamento específico e aqueles que não respondem”.
Lise Finotto, autora principal e pesquisadora de câncer no Centro VIB-KU Leuven de Biologia do Câncer, na Bélgica e anteriormente no Centro Max Delbrück, e seus colaboradores seniores Gerhardt e Professor Frederik De Smet na KU Leuven, criaram uma plataforma de triagem que poderia ser refinado para encontrar novos alvos para medicamentos contra o glioblastoma. Também pode ser usado para verificar se um determinado paciente responderá a uma terapia. O estudo foi publicado na “EMBO Molecular Medicine”.
Para entender como os macrófagos podem interagir com células de glioblastoma de diferentes pacientes, os pesquisadores criaram “avatares” de peixe-zebra. O laboratório de Gerhardt trabalha extensivamente com peixes-zebra. Esses peixes de três centímetros de comprimento são considerados bons organismos modelo porque seus embriões são translúcidos, o que permite monitorar o que acontece em seu interior.
Uma sobrevivência inesperada
Finotto investigou células-tronco de glioblastoma de sete pacientes coletadas por cientistas do laboratório De Smet, que está estabelecendo um banco de tecidos vivos de amostras de glioblastoma. Ela os injetou em embriões de peixe-zebra, criando modelos de xenoenxerto – um avatar para cada paciente específico. Quando ela fez imagens ao vivo dos embriões, pareceu que as células do glioblastoma haviam se adaptado bem ao novo ambiente. Ela viu o sistema imunológico do peixe-zebra enviando macrófagos como parte de uma resposta imunológica para controlar o tumor. Mas, como é típico do glioblastoma, os macrófagos foram suprimidos. Os tumores têm vários mecanismos para reprogramar os macrófagos, ajudando-os a crescer.
“Queríamos aprender como reverter os macrófagos para um estado de ataque tumoral”, diz Finotto. E uma pista surgiu quando notaram que o tumor de um paciente não suprimia a resposta normal dos macrófagos.
“Após uma investigação mais detalhada dos detalhes médicos, descobrimos que este paciente era o que chamamos de ‘sobrevivente de longo prazo’”, disse De Smet da KU Leuven. “É um termo usado para pacientes com glioblastoma com sobrevida superior a cinco anos, o que é excepcionalmente raro neste tipo de câncer cerebral”.
Plataforma de teste
A curiosidade deles pelo paciente tornou-se a força motriz do projeto, diz Finotto. Quando cultivaram as células tumorais e os macrófagos juntos e fizeram o sequenciamento de RNA unicelular, aprenderam que um gene, LGALS1, foi regulado negativamente no tumor do sobrevivente de longo prazo em comparação com os outros. Estudos anteriores também mostraram que o silenciamento de LGALS1 nas células do glioblastoma pode resultar em maior sobrevivência.
Os cientistas confirmaram os seus resultados eliminando o gene na amostra de outro paciente e observaram nos modelos de peixe-zebra que o tumor se tornou menos invasivo.
Esta plataforma poderia ser usada para identificar outros alvos promissores além LGALS1 para o tratamento do glioblastoma, diz Finotto. E com algum refinamento, os avatares do peixe-zebra poderiam ser usados para identificar quais tratamentos funcionarão. Os investigadores poderiam investigar se as células tumorais de determinados pacientes enxertados no peixe-zebra respondem quando tratadas com vários medicamentos para encontrar aquelas que levam à regressão do tumor, diz Gerhardt.
“Armados com esta informação, poderíamos informar o oncologista e ajudá-lo a tomar decisões de tratamento mais fundamentadas para o paciente”, diz De Smet.
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