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Os inibidores da tirosina quinase são um tipo de medicamento contra o câncer direcionado que pode atacar tipos específicos de células cancerígenas e impedir que elas se multipliquem. Embora esses inibidores, chamados TKIs, possam ser muito úteis no combate a certos tipos de câncer, eles também causam sérios efeitos colaterais inflamatórios que limitam seu uso. Uma equipe de pesquisa japonesa descobriu o mecanismo subjacente que causa essa inflamação.
“Este estudo revelou o mecanismo subjacente pelo qual os TKIs causam inflamação e, portanto, fornece a base molecular essencial para superar os efeitos colaterais inflamatórios”, disse Atsushi Matsuzawa, professor do Laboratório de Química da Saúde da Escola de Pós-Graduação em Farmacêutica. Ciências, Universidade de Tohoku.
As descobertas da equipe foram publicadas no Jornal de Imunologia em 6 de fevereiro de 2023.
Esses TKIs são drogas anticancerígenas essenciais. No entanto, o uso de TKIs freqüentemente inicia inflamação no corpo, como a pneumonite intersticial por doença pulmonar. A partir de seus estudos anteriores, a equipe descobriu que um TKI representativo chamado Gefitinib (GF) causa inflamação pulmonar. GF é um medicamento útil para o câncer usado no tratamento de certos tipos de câncer de mama, pulmão e outros. Funciona visando os receptores do fator de crescimento epidérmico. Quando o GF é usado para tratar o câncer, ele também pode causar inflamação nos pulmões do paciente, por meio do inflamassoma NLRP3. O inflamassoma NLRP3 faz parte do sistema imunológico do corpo e desempenha um papel importante na imunidade inata. Mas quando o inflamassoma NLRP3 é ativado de forma inadequada, pode contribuir para o desenvolvimento de uma ampla gama de doenças inflamatórias.
Até agora, os cientistas não entenderam completamente por que o inflamassoma NLRP3 é ativado, mas as evidências parecem apontar para a disfunção mitocondrial. Quando as mitocôndrias estão saudáveis, elas funcionam como baterias, produzindo energia nas células do corpo. A disfunção mitocondrial ocorre quando as mitocôndrias não funcionam como deveriam devido a uma doença. Em seu estudo anterior, a equipe descobriu que o GF ativou o inflamassoma NLRP3 por meio de danos mitocondriais que levaram à pneumonite intersticial em pacientes. No entanto, eles não entenderam como o GF inicia o dano mitocondrial e se outros TKIs também compartilham esse mecanismo.
Para conduzir o estudo, a equipe analisou as tirosina quinases, aquelas enzimas que funcionam como uma espécie de interruptor “ligado” e “desligado” em muitas das funções das células. Eles estudaram especificamente as quinases da família Src, chamadas SFKs. Os SFKs são tirosina quinases não receptores que regulam muitos processos celulares. Existem 11 tipos de SFKs no genoma humano. Alguns desses SFKs estão nas mitocôndrias e desempenham um papel essencial na função das mitocôndrias. A equipe descobriu que todos os TKIs testados inibem a atividade quinase dos SKFs na mitocôndria, responsável pelo inflamassoma NLRP3.
A análise abrangente da equipe dos TKIs testados revelou que esses TKIs agem como agonistas poderosos. Além disso, a equipe observou atividade fora do alvo que poderia contribuir para os efeitos colaterais. “Como uma descoberta importante, todos os TKIs que testamos compartilham uma atividade fora do alvo comum contra os SFKs mitocondriais. Portanto, bloquear o acesso dos TKIs às mitocôndrias é uma boa maneira de prevenir a inflamação”, disse Matsuzawa. Eles também observaram que os outros TKIs que não afetam a atividade dos SFKs mitocondriais podem superar os efeitos colaterais inflamatórios. Como outra abordagem, quando inibidores eficazes do inflamassoma NLRP3 são desenvolvidos, a administração dos TKIs ao mesmo tempo que os inibidores do NLRP3 pode neutralizar os efeitos colaterais. Os resultados da equipe fornecem informações sobre o significado biológico e clínico do inflamassoma NLRP3 e dos SFKs.
Olhando para o futuro, o próximo passo da equipe é propor uma nova abordagem para evitar os efeitos colaterais inflamatórios dos TKIs. Eles esperam liderar o desenvolvimento de novos TKIs que não iniciam a inflamação.
A equipe de pesquisa inclui Yuto Sekiguchi, Saya Takano, Takuya Noguchi, Tomohiro Kagi, Ryuto Komatsu, Maoko Tan, Yusuke Hirata e Atsushi Matsuzawa do Laboratory of Health Chemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Japão.
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