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Há necessidade de novas drogas. Por exemplo, muitos dos antibióticos que usamos há muito tempo estão se tornando menos eficazes. Químicos e cientistas farmacêuticos buscam freneticamente novas substâncias ativas, principalmente aquelas que possam penetrar nas membranas celulares, pois são as únicas que os pacientes podem tomar por via oral na forma de comprimido ou xarope. Somente esses ingredientes ativos passam pela parede intestinal no intestino delgado e entram na corrente sanguínea para atingir a área afetada do corpo. Para ingredientes ativos que não conseguem penetrar na membrana celular, os médicos não têm escolha a não ser injetá-los diretamente na corrente sanguínea.
Moléculas grandes com potencial
É por isso que os pesquisadores estão tentando entender quais moléculas podem penetrar nas membranas celulares e como exatamente elas fazem isso. Para uma importante e promissora classe de substâncias – peptídeos cíclicos – os químicos da ETH Zurich já decodificaram detalhes adicionais do mecanismo relevante. “Quanto mais soubermos sobre esse mecanismo e as propriedades que uma molécula deve ter, mais cedo e mais efetivamente os pesquisadores poderão levar isso em consideração ao desenvolver novos medicamentos”, diz Sereina Riniker, professora do Departamento de Química e Biociências Aplicadas. Ela liderou o estudo, que agora foi publicado no Revista de Química Medicinal.
Peptídeos cíclicos são moléculas em forma de anel que são muito maiores do que as pequenas moléculas que compõem a maioria das drogas de hoje. Em algumas áreas de aplicação, no entanto, os cientistas químicos e farmacêuticos estão enfrentando seus limites com moléculas pequenas, e é por isso que estão se voltando para moléculas maiores, como os peptídeos cíclicos. Essa classe de substâncias inclui muitas substâncias naturais farmaceuticamente ativas, como a ciclosporina, um imunossupressor usado há décadas após transplantes de órgãos, e muitos antibióticos.
Possível apenas com modelagem de computador
Usando modelagem de computador e muito poder de supercomputador, Riniker e seus colegas foram capazes de elucidar como peptídeos cíclicos semelhantes à ciclosporina atravessam uma membrana. “Somente a modelagem nos permite insights tão detalhados e de alta resolução, pois não há experimentos que nos permitam observar uma molécula individual atravessando uma membrana”, diz Riniker.
Para entender o mecanismo, é preciso saber como os peptídeos cíclicos são estruturados: eles consistem em uma estrutura em anel central à qual estão ligadas cadeias laterais. As moléculas são flexíveis e podem mudar dinamicamente sua estrutura para se adaptar ao seu ambiente.
Dança através da membrana celular
As simulações de Riniker revelam em detalhes como um peptídeo cíclico penetra na membrana: primeiro, a molécula se ancora na superfície da membrana, antes de penetrá-la perpendicularmente à membrana. Em seguida, muda sua forma tridimensional ao passar, girando uma vez em torno de seu eixo longitudinal antes de atingir o outro lado da membrana, onde sai novamente.
Essas mudanças na forma têm a ver com os diferentes ambientes que a molécula experimenta à medida que se move através da membrana: o corpo consiste em grande parte de água. Dentro e fora das células, as moléculas bioquímicas estão presentes principalmente em solução aquosa. As membranas celulares, por outro lado, são compostas de ácidos graxos, de modo que as condições de repelência à água prevalecem dentro delas. “Para permitir que ele atravesse a membrana, o peptídeo cíclico muda sua forma tridimensional para se tornar brevemente o mais hidrofóbico possível”, explica Riniker.
Alteração das cadeias laterais moleculares
Para o presente estudo, os pesquisadores investigaram oito peptídeos cíclicos diferentes. Estes são peptídeos modelo sem efeito medicinal – cientistas da gigante farmacêutica Novartis os desenvolveram para pesquisa básica, e é por isso que Riniker também colaborou com pesquisadores da Novartis para este estudo.
As novas descobertas podem agora ser usadas na descoberta de peptídeos cíclicos como novos candidatos a medicamentos. No entanto, Riniker aponta uma certa compensação: existem cadeias laterais que fornecem condições ideais para que os peptídeos cíclicos se ancorem à superfície da membrana, mas que dificultam a passagem dos peptídeos pela membrana. Este novo conhecimento ajuda os pesquisadores a pensar antecipadamente sobre quais cadeias laterais eles querem usar e onde na molécula elas são mais úteis. Tudo isso pode acelerar a descoberta e o desenvolvimento de medicamentos, garantindo desde o início que os pesquisadores estão investigando possíveis ingredientes ativos que podem eventualmente ser tomados em comprimidos.
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