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Mais de 2.500 genes exibem diferenças significativas entre os sexos na expressão das células alveolares tipo II (AT2s) de camundongos, importantes para manter o funcionamento dos pulmões, explicando potencialmente os vieses sexuais na prevalência e gravidade das doenças pulmonares. Em particular, números muito altos de genes ligados ao X escapam do silenciamento transcricional em células pulmonares alveolares tipo 2 (AT2s), relatam pesquisadores em 12 de janeiroº no diário Relatórios de células-tronco.
“Nosso estudo é o primeiro a comparar as células AT2 masculinas e femininas para a expressão gênica, e nossas descobertas sugerem que provavelmente existem diferenças sexuais no reparo pulmonar após lesão induzida por vírus”, diz o co-autor sênior Montserrat Anguera, professor associado do Universidade da Pensilvânia.
Existem diferenças entre os sexos para muitas doenças pulmonares, mas a base mecanicista para isso ainda não está clara. “Iniciamos este projeto durante o início da pandemia, porque estávamos curiosos sobre o viés de sexo com a doença de COVID-19, onde homens mais velhos têm maior morbidade, e nos perguntamos se a inativação do cromossomo X (XCI) poderia contribuir para esse viés de sexo. ”, diz Anguera. “Percebemos que o vírus SARS-CoV2 encontra primeiro as células AT2 no pulmão e que o vírus entra nas células através do receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (Ace2), localizado no cromossomo X”.
XCI é um processo pelo qual uma das cópias do cromossomo X é inativada em fêmeas de mamíferos. O cromossomo X inativo é silenciado ao ser empacotado em uma estrutura transcricionalmente inativa chamada heterocromatina. O XCI impede que as fêmeas de mamíferos tenham o dobro de produtos de genes do cromossomo X do que os machos, que possuem apenas uma única cópia do cromossomo X.
No novo estudo, Anguera e o co-autor sênior Andrew Vaughan, professor assistente da Universidade da Pensilvânia, investigaram a manutenção do XCI e os perfis de expressão gênica específicos do sexo usando AT2s masculinos e femininos. Os resultados mostraram que aproximadamente 68% dos genes ligados ao X expressos em AT2s de camundongos escapam do XCI. Esses genes incluem Ás2que serve como ponto de entrada nas células do SARS-CoV-2, mas também está envolvido no reparo pulmonar.
Houve diferenças de expressão em todo o genoma entre AT2s masculinos e femininos, possivelmente contribuindo para diferenças sexuais na lesão pulmonar e reparo em vários ambientes. Tomados em conjunto, os resultados demonstram que as células AT2 têm os níveis mais altos de escape de XCI para células de camundongos relatados até o momento e apoiam um foco renovado em AT2s como um potencial contribuinte para diferenças de sexo enviesadas em doenças pulmonares.
Além disso, os resultados mostraram que as células AT2, semelhantes às células imunes, não seguem rigorosamente as regras clássicas do XCI. “Ficamos surpresos ao descobrir que as células femininas AT2 carecem de modificações epigenéticas canônicas que são tipicamente enriquecidas no X inativo como resultado do XCI. Isso inclui o longo Xist de RNA não codificante e modificações de histonas heterocromáticas H3K27me3 e H2AK119-ubiquitina”, diz Anguera. “Como o X inativo nas células AT2 femininas tem menos marcas epigenéticas, isso permite mais expressão gênica em todo o cromossomo, incluindo o Ás2 gene.”
Por enquanto, permanece uma questão em aberto se ACE2 escapa de XCI em células AT2 humanas. Os autores dizem que este é um cenário provável porque há um número significativamente maior de genes de escape XCI em células humanas em comparação com células de camundongos.
No futuro, os autores planejam investigar como a expressão do X inativo nas células AT2 é afetada pelas infecções por SARS-CoV2. Eles também continuarão a estudar como a expressão do cromossomo X é regulada em outros tipos de células que não exibem manutenção XCI convencional. “Nossas descobertas abrem as portas para trabalhos futuros investigando a base genética e epigenética, que reside no cromossomo X, das diferenças sexuais nas respostas imunes aos vírus inalados”, diz Anguera.
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