.
O viral ALS Ice Bucket Challenge, há alguns anos, levantou grandes fundos que resultaram na descoberta de novos genes ligados à doença. Um desses genes é o NEK1, no qual mutações foram associadas a até 2% de todos os casos de ELA, tornando-o uma das causas mais conhecidas da doença.
Mas não se sabia como o gene mutado perturba a função do neurônio motor e faz com que ele degenere e morra.
Cientistas da Northwestern Medicine descobriram pela primeira vez como esse gene mutado leva à ELA (esclerose lateral amiotrófica).
Os investigadores descobriram que a mutação causa dois problemas no neurônio. A primeira é que faz com que as estruturas que sustentam o axônio no neurônio se tornem menos estáveis e suscetíveis ao colapso. (O axônio é o cabo mais fino que um fio de cabelo humano que sai da célula e envia mensagens elétricas para outros neurônios.)
O segundo problema que os cientistas descobriram é que a mutação perturba a capacidade do neurônio de importar carga na forma de RNA ou proteínas para o seu núcleo, um processo chamado importação nuclear. Sem a importação de RNA – que transporta instruções do DNA – e proteínas críticas, o papel operacional do núcleo para o funcionamento da célula é interrompido.
O artigo será publicado em 16 de agosto em Avanços da Ciência.
“Ao iluminar estes dois caminhos, estamos sugerindo que estes são grandes alvos terapêuticos para a doença”, disse o principal autor do estudo, Evangelos Kiskinis, professor assistente de neurologia e neurociência na Faculdade de Medicina Feinberg da Northwestern University.
“Esta descoberta é importante porque um grande avanço na investigação da ELA nos últimos anos foi a descoberta de que a importação nuclear é interrompida noutras formas de ELA genética”, disse Kiskinis. “Estamos ligando esta nova causa da ELA a outras causas genéticas nas quais o mesmo processo é interrompido”.
Uma questão importante não resolvida neste campo é se a ELA é uma doença ou uma coleção de versões menores geneticamente distintas sob o “guarda-chuva” dos mesmos problemas clínicos, disse Kiskinis.
“Nossa descoberta – dos mesmos mecanismos destrutivos em outras formas genéticas de ELA – nos leva a acreditar que se trata da mesma doença”, disse Kiskinis. “Esta nova consciência é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos e para a concepção de ensaios clínicos ideais direcionados a populações específicas de pacientes com ELA.
A ELA é uma doença neurodegenerativa devastadora na qual os neurônios motores superiores e inferiores do cérebro e da medula espinhal disfuncionam e morrem. Isso resulta na perda do movimento muscular voluntário, o que leva à paralisia e eventual morte.
Tratamento de células cerebrais humanas de ELA com medicamentos contra o câncer
Os componentes estruturais do axônio do nervo, que estão desestabilizados na ELA, são os microtúbulos. Kiskinis sabia que medicamentos anticâncer, como o paclitaxel, que visam e interrompem a divisão das células cancerígenas, ajudam a estabilizar os microtúbulos. Assim, a equipe da Northwestern testou essas drogas anticâncer em modelos de neurônios humanos de ELA (feitos a partir de células-tronco de pacientes com ELA). As drogas estabilizaram os microtúbulos in vitro e restauraram a capacidade de funcionamento das células nervosas com a mutação ALS.
Kiskinis diz que seria excepcionalmente desafiador usar tais medicamentos anticâncer para tratar pacientes com ELA, pois eles provavelmente teriam efeitos colaterais graves e uma faixa de dose muito estreita, já que microtúbulos excessivamente estabilizados podem ser tóxicos para os neurônios. No entanto, as descobertas servem como prova de princípio.
“Isso sugere que a estabilização dos microtúbulos é uma abordagem terapêutica racional na ELA”, disse Kiskinis.
Kiskinis e sua equipe estão atualmente trabalhando para compreender mais precisamente como o NEK1 regula os microtúbulos e a importação nuclear em neurônios humanos. Eles também estão desenvolvendo abordagens para aumentar a função da NEK1 e prevenir a degeneração dos neurônios na ELA.
Outros autores do Noroeste incluem Elizabeth McKenna, Jacob Mann, Vasileios Papakis, Francesco Alessandrini, Ryan Mayers, Hannah Ball, Evan Kaspi, Katherine Lubinski e Liana Tellez.
O título do artigo é “A depleção de NEK1 interrompe os microtúbulos e a importação nuclear”.
O estudo foi apoiado por: Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame concede R01NS134166, 5T32NS041234 e R21NS107761, bolsa do Instituto Nacional de Envelhecimento T32AG20506, bolsa dos Institutos Nacionais de Saúde F31NS117084, todos os Institutos Nacionais de Saúde; Healey Center for ALS no Massachusetts General Hospital ALS Scholars in Therapeutics Fellowship, Les Turner ALS Foundation e New York Stem Cell Foundation.
.
