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A epidemia de opiáceos nos Estados Unidos impôs um impacto incalculável aos indivíduos e às comunidades, criando uma necessidade urgente de analgésicos alternativos. A procura de tratamentos não opiáceos é crucial, não só para mitigar os riscos de dependência e overdose, mas também para desenvolver ferramentas de gestão da dor que permaneçam eficazes sem induzir tolerância e outros efeitos secundários desafiantes nos pacientes.
Uma nova pesquisa da Universidade de Chicago identificou uma via de sinalização alternativa no cérebro de ratos que alivia a dor, mesmo em animais que desenvolveram tolerância aos opioides. O estudo, publicado em Neurônio em setembro, também mostrou que o alívio da dor por esta via não induziu tolerância, não criou sintomas de abstinência após a interrupção do tratamento e não ativou sistemas de recompensa, limitando o risco de dependência e tornando-o um caminho viável para o desenvolvimento de medicamentos eficazes e não opioides. alívio da dor.
“Existem múltiplas categorias de tratamentos não opioides, mas a má notícia é que atualmente nada se compara aos opioides no nível de alívio da dor”, disse Daniel McGehee, PhD, professor de Anestesia e Cuidados Intensivos na UChicago e autor sênior do novo estudar. “Qualquer alternativa é uma opção bem-vinda, e encontramos aqui circuitos de controle da dor que podem produzir alívio semelhante ao que vemos com a atividade opioide, sem as desvantagens”.
Um circuito diferente para alívio da dor
A substância cinzenta periaquedutal ventrolateral (vlPAG) é uma área do cérebro que serve como uma importante encruzilhada de sistemas que controlam a dor. Pesquisas anteriores mostraram que a estimulação elétrica e os tratamentos farmacológicos direcionados a esta região podem aliviar a dor, embora os circuitos não opioides que alteram a dor através de alterações na atividade nesta parte do cérebro sejam menos estudados. Um desses circuitos envolve o neurotransmissor acetilcolina, que afeta a atividade em diversas partes do cérebro. O direcionamento aos receptores de acetilcolina pode alterar as respostas à dor, mas os mecanismos pelos quais a acetilcolina produzida naturalmente regula os circuitos de controle da dor no vIPAG não foram explorados.
McGehee e Shivang Sullere, PhD, ex-aluno de pós-graduação do Comitê de Neurobiologia da UChicago, agora pós-doutorado na Harvard Medical School e primeiro autor do novo estudo, investigaram a dinâmica de como a acetilcolina é liberada nesta área do cérebro sob vários estados de dor, como inflamação, neuropatia crônica ou dor aguda. O laboratório de McGehee publicou um artigo em 2017 mostrando que direcionar um receptor de acetilcolina no vIPAG chamado alfa-7 (⍺7) produziu um efeito analgésico. Seria de esperar que o corpo aproveitasse isto e libertasse mais acetilcolina num cenário doloroso, mas em vez disso, os investigadores observaram o efeito oposto – estava a ser suprimido. A equipe então começou a entender como e por que isso estava acontecendo.
O receptor ⍺7 é geralmente um receptor excitatório, o que significa que gera mais atividade no sistema nervoso. Mas quando os investigadores injetaram uma droga que estimula ⍺7 nos ratos, o estado inicial de excitação das células rapidamente deu lugar a um estado de silêncio prolongado, produzindo um efeito analgésico que durou várias horas.
“Esse foi um resultado enorme e extremamente inesperado”, disse McGehee. “A inibição persistente não estava no nosso radar. Sempre foi um enigma para mim, mas vimos que há recrutamento de outra via de sinalização que está alterando a função do canal de potássio e causando o desligamento dessas células.”
Quando a equipe testou os efeitos do reforço da acetilcolina em camundongos que tinham tolerância aos opioides, eles observaram os mesmos efeitos analgésicos duradouros. Isso ocorre porque o receptor de acetilcolina faz parte de uma via diferente daquela usada pelos opioides – os dois operam de forma independente e, se a tolerância se desenvolver nos circuitos dos opioides, os efeitos da acetilcolina não serão alterados. Os animais também não apresentaram sinais de dependência ou preferência por ambientes onde receberam a droga que estimulava mais acetilcolina na ausência de dor, o que é um bom sinal de que ela não possui propriedades viciantes.
Experimentos de imagem separados também mostraram que níveis mais elevados de atividade nas células que expressam ⍺7 se correlacionaram com níveis mais elevados de dor experimentados pelos animais: quando essas mesmas células foram suprimidas, a dor também foi reduzida.
“Essas células não apenas aliviam a dor, mas também refletem com precisão o estado de dor do organismo. Através de métodos de imagem, podemos monitorar de forma reproduzível esses neurônios e a acetilcolina no vlPAG. Isso nos fornece um biomarcador valioso para o estado de dor de um organismo, “Suller disse. “Este papel inexplorado da acetilcolina também aponta para o seu potencial envolvimento nos processos de sensibilização central que contribuem para o desenvolvimento de condições de dor crónica. A modificação da sinalização da acetilcolina proporciona uma oportunidade para aliviar a dor e prevenir o estabelecimento do estado de dor crónica.”
Oportunidades para novos medicamentos analgésicos
Os resultados deste trabalho apontam para múltiplas oportunidades para o desenvolvimento de novos medicamentos para o alívio da dor, seja estimulando a liberação de acetilcolina ou visando os receptores ⍺7. McGehee disse que medicamentos direcionados a esses receptores foram testados para diversas doenças, mas ainda não como analgésicos.
“Este é um alvo potencialmente valioso para o novo desenvolvimento de analgésicos”, disse ele. “Vemos que a inibição destas células é importante em termos de controlo da dor, e é um mecanismo muito profundo que funciona lindamente e num grau semelhante ao que vemos com os opiáceos”.
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões R21DA046184, R21NS120582 e R21NS110371). Alissa Kunczt, ex-aluna da UChicago e agora no programa de MD/PhD da Universidade de Wisconsin, Madison, foi uma autora adicional.
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