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Embora o corpo humano seja externamente simétrico no eixo esquerda-direita, existem notáveis assimetrias esquerda-direita na forma e no posicionamento da maioria dos órgãos internos, incluindo coração, pulmões, fígado, estômago e cérebro.
Sabe-se que a assimetria esquerda-direita é estabelecida durante a embriogênese inicial por um pequeno aglomerado de células denominado organizador esquerda-direita. Dentro desse organizador, cílios móveis, estruturas semelhantes a pelos nas superfícies celulares, batem rapidamente para criar um fluxo direcional para a esquerda do líquido extracelular, que é o primeiro sinal externo de uma diferença esquerda-direita.
Esse fluxo inicial demonstrou ser crítico para a distinção entre direita e esquerda; no entanto, como esse fluxo é percebido e traduzido em assimetria esquerda-direita é desconhecido.
Um novo estudo liderado por pesquisadores do MGH agora revela que os cílios no organizador funcionam como os criadores do fluxo – eles também atuam como sensores para as forças biomecânicas exercidas pelo fluxo para moldar o plano corporal esquerda-direita do embrião em desenvolvimento.
As descobertas foram publicadas na revista Ciência.
“Quase 25 anos de trabalho de vários grupos mostraram que os cílios e o fluxo no organizador são absolutamente essenciais para estabelecer a assimetria esquerda-direita do corpo”, diz Shiaulou Yuan, PhD, pesquisador do Centro de Pesquisa Cardiovascular do Hospital Geral de Massachusetts e professor assistente de medicina na Harvard Medical School e autor sênior do estudo. “Mas não tínhamos as ferramentas ou técnicas certas para estudar definitivamente como tudo isso funciona.”
Para superar esse desafio, os pesquisadores utilizaram o peixe-zebra como modelo para o desenvolvimento da esquerda para a direita e empregaram um novo kit de ferramentas ópticas que consiste em microscopia personalizada e análise de aprendizado de máquina.
Sua abordagem foi única, pois desenvolveram e implantaram pinças ópticas – uma ferramenta biofísica que usa luz para segurar e mover objetos microscópicos semelhantes a um raio trator – que permitiu a aplicação precisa de força mecânica nos cílios de um animal vivo intacto pela primeira vez. Tempo.
Utilizando essas ferramentas, os pesquisadores descobriram que os cílios são mecanossensores da superfície celular importantes para a assimetria esquerda-direita do corpo em desenvolvimento e de órgãos como o coração.
Usando pinças ópticas para aplicar força mecânica nos cílios no organizador esquerda-direita do peixe-zebra, eles mostraram que um subconjunto de cílios organizadores detecta e traduz as forças de fluxo em sinais de cálcio que controlam o desenvolvimento da esquerda-direita no peixe-zebra.
Defeitos na assimetria esquerda-direita estão associados a numerosos distúrbios humanos, incluindo síndrome heterotáxica, discinesia ciliar primária e cardiopatia congênita.
“O conhecimento adquirido a partir deste estudo não apenas avança nossa compreensão dos processos celulares fundamentais que governam o desenvolvimento do corpo humano, mas também pode abrir novos caminhos para o desenvolvimento de novos diagnósticos desses distúrbios”, diz Yuan. “Além disso, este trabalho pode abrir caminho para terapias direcionadas à sinalização ciliar e mecanossensibilidade para melhorar os resultados”.
Yuan e seus colegas continuam a investigar os mecanismos moleculares que governam a detecção de força ciliar. Eles também continuam desenvolvendo novas estratégias para visualizar e manipular a sinalização dos cílios, com o objetivo de longo prazo de desenvolver novas ferramentas para o tratamento de distúrbios associados aos cílios.
“Esses resultados e as ferramentas que os tornaram possíveis abriram uma nova janela para o padrão de desenvolvimento do embrião e também abriram a caixa de Pandora”, diz Scott E. Fraser, professor reitor de biologia e bioengenharia da University of Southern Califórnia e co-autor deste estudo. “Isso nos lembra que temos muito mais a aprender sobre como a sinalização ciliar e a mecanobiologia afetam o desenvolvimento e a doença”.
Autores adicionais do MGH e da Harvard Medical School incluem Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh e Christopher Nguyen. Outros autores incluem Thai V. Truong, da University of Southern California, e Martina Brueckner e Jonathon Howard, da Yale University.
Esta pesquisa foi apoiada pelo National Heart, Lung and Blood Institute, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, American Heart Association, Charles Hood Foundation, National Science Foundation, Gordon and Betty Moore Foundation, the USC Translational Imaging Center e outros.
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