.
Embora os cientistas tenham lutado no passado para criar uma vacina eficaz contra o HIV, uma nova estratégia de design de vacina está sendo adotada por pesquisadores da Scripps Research, IAVI, Fred Hutchinson Cancer Center (Fred Hutch) e dos Institutos Nacionais de Saúde, Instituto Nacional de Alergia e O Centro de Pesquisa de Vacinas (VRC) de Doenças Infecciosas (NIAID) mostra uma nova promessa, de acordo com dados de um primeiro ensaio clínico em humanos.
Em artigo publicado em Ciência em 2 de dezembro de 2022, os cientistas revelam novos insights críticos sobre sua nova estratégia de vacina, que envolve uma abordagem gradual para produzir anticorpos capazes de atingir uma ampla gama de variantes do HIV.
“Os dados que estamos publicando em Ciência demonstra pela primeira vez que se pode projetar uma vacina que provoca anticorpos feitos sob encomenda em humanos. Especificamos com antecedência certas propriedades moleculares dos anticorpos que queríamos obter, e os resultados deste estudo mostram que nosso antígeno vacinal induziu consistentemente exatamente esses tipos de anticorpos”, diz o co-autor sênior William Schief, PhD, professor e imunologista. na Scripps Research e diretor executivo de design de vacinas no Neutralizing Antibody Center da IAVI, cujo laboratório desenvolveu o antígeno da vacina. “Acreditamos que esta estratégia de design de vacina será essencial para fazer uma vacina contra o HIV e pode ajudar o campo a criar vacinas para outros patógenos difíceis”.
O estudo de Fase 1, conhecido como IAVI G001, testou o primeiro estágio de um regime de vacina contra o HIV em vários estágios que os pesquisadores estão desenvolvendo. Os resultados do ensaio mostram que a vacina teve um perfil de segurança favorável e induziu a resposta direcionada em 97% das pessoas vacinadas. Importante, o Ciência O estudo também fornece uma análise imunológica detalhada das respostas à vacina.
“O HIV representa uma área de extrema necessidade não atendida em todo o mundo, que é o que torna as descobertas de nosso ensaio clínico de Fase 1 tão encorajadoras”, disse Mark Feinberg, MD, PhD, presidente e CEO da IAVI. “Através da colaboração estreita de muitos cientistas, disciplinas e instituições diferentes, estamos muito mais perto de projetar uma vacina eficaz que possa ajudar a acabar com a pandemia de HIV”.
Aprimorando o Sistema Imunológico
Os anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs) são um tipo raro de anticorpo que pode combater e proteger contra muitas variantes diferentes de um vírus – incluindo o HIV. É por isso que os cientistas tentaram desenvolver uma vacina contra o HIV que induz bnAbs, mas até agora sem sucesso.
Os pesquisadores do estudo estão usando uma estratégia conhecida como ‘direcionamento da linhagem germinativa’ para eventualmente produzir bnAbs que podem proteger contra o HIV. A primeira etapa do direcionamento da linhagem germinativa envolve estimular as raras células imunes – conhecidas como células B precursoras de bnAb – que podem eventualmente evoluir para as células que produzem os bnAbs necessários para bloquear o vírus. Para realizar esta primeira etapa, os pesquisadores projetaram uma molécula personalizada – conhecida como imunógeno – que “prepararia” o sistema imunológico e provocaria respostas dessas raras células precursoras de bnAb.
O objetivo geral do estudo IAVI G001 foi determinar se a vacina tinha um perfil de segurança aceitável e poderia induzir respostas dessas células B precursoras de bnAb.
“Através de monitoramento extensivo de segurança e tolerabilidade durante o ensaio, mostramos que a vacina tinha um perfil de segurança favorável, enquanto ainda induzia as células-alvo necessárias”, disse a autora do estudo Dagna Laufer, MD, vice-presidente e chefe de desenvolvimento clínico da IAVI. “Isso representa um grande passo no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV que seja segura e eficaz.”
Para determinar se as células B precursoras de bnAb visadas foram induzidas, os pesquisadores realizaram um processo analítico sofisticado.
“O fluxo de trabalho de análises imunológicas multidimensionais elevou a avaliação de ensaios clínicos para o próximo nível”, diz o co-autor sênior Adrian B. McDermott, PhD, ex-chefe do Programa de Imunologia de Vacinas do NIAID VRC. “Ao avaliar esses importantes fatores imunológicos, ajudamos a mostrar por que o antígeno da vacina foi capaz de induzir a resposta direcionada em 97% dos receptores da vacina”.
O IAVI G001 foi patrocinado pela IAVI e ocorreu em dois locais: George Washington University (GWU) em Washington, DC, e Fred Hutch em Seattle, inscrevendo 48 voluntários adultos saudáveis. Os participantes receberam um placebo ou duas doses do antígeno da vacina, eOD-GT8 60mer, juntamente com um adjuvante desenvolvido pela empresa farmacêutica GSK. Julie McElrath, MD, PhD, coautora sênior, vice-presidente sênior e diretora da Divisão de Vacinas e Doenças Infecciosas de Fred Hutch, e David Diemert, MD, professor de medicina na GWU School of Medicine and Health Sciences, foram os principais investigadores do estudo sites.
Um mergulho imunológico mais profundo
O estudo também examinou cuidadosamente as propriedades dos anticorpos e das células B induzidas pelo antígeno da vacina, no que Schief compara a “olhar sob o capô do carro” para entender como o sistema imunológico operou em resposta à vacina. Uma análise mostrou que o antígeno da vacina primeiro estimulou uma média de 30 a 65 precursores bnAb diferentes por pessoa vacinada e, em seguida, fez com que essas células se multiplicassem. Isso ajudou a explicar por que a vacina induziu a resposta desejada em quase todos os participantes.
Outras análises investigaram as mutações específicas que as células B precursoras de bnAb adquiriram ao longo do tempo e quão fortemente elas se ligaram ao antígeno da vacina. Essas investigações mostraram que, após cada dose da vacina, as células B precursoras de bnAb ganharam afinidade e continuaram ao longo de vias de maturação favoráveis.
Uma preocupação para esse tipo de abordagem de vacina é a noção de “concorrentes” – em outras palavras, as células B induzidas pelo antígeno da vacina que não são precursores de bnAb. Os pesquisadores estudaram extensivamente as respostas dos “concorrentes” e os resultados foram muito encorajadores. Embora a maioria das células B desencadeadas pela vacinação fossem, de fato, “concorrentes”, essas células B indesejadas não conseguiam igualar a força de ligação dos precursores bnAb desejados e não pareciam impedir a maturação das respostas dos precursores bnAb.
“Essas descobertas foram muito encorajadoras, pois indicavam que os princípios de design de imunógenos que usamos podem ser aplicados a muitos epítopos diferentes, seja para HIV ou mesmo para outros patógenos”, acrescenta Schief.
Com esses dados promissores em mãos, abrangendo respostas de segurança e imunológicas, os pesquisadores continuarão a iterar e projetar imunógenos que possam eventualmente induzir os bnAbs desejados e fornecer proteção contra o vírus. Essas descobertas também vêm logo após dois estudos adicionais em Imunidade publicado em setembro de 2022, que ajudou a validar a abordagem de direcionamento da linhagem germinativa para a vacinação contra o HIV.
“Trabalhando em conjunto com IAVI, Scripps Research, VRC, GWU, investigadores adicionais da Fred Hutch e muitos outros, este estudo e análises adicionais ajudarão a informar o projeto dos estágios restantes de um regime de vacina contra o HIV candidato – ao mesmo tempo em que permite que outros no campo para desenvolver estratégias de vacinas para vírus adicionais”, diz McElrath da Fred Hutch.
IAVI, Scripps Research, NIAID, a Fundação Bill & Melinda Gates e o Plano de Emergência do Presidente dos EUA para Alívio da AIDS (PEPFAR) por meio da Agência dos Estados Unidos para o Desenvolvimento Internacional (USAID) estão em parceria com a empresa de biotecnologia Moderna para desenvolver e testar a entrega de mRNA de esses antígenos da vacina contra o HIV. Dois ensaios clínicos de Fase I estão em andamento com base no IAVI G001, um (IAVI G002) em quatro locais nos EUA e outro (IAVI G003) no Centro de Pesquisa em Saúde da Família em Kigali, Ruanda, e no Instituto Aurum em Tembisa, no sul África. Ambos estão testando a entrega de mRNA do eOD-GT8 60mer que foi avaliado como proteína recombinante em IAVI G001, e o teste dos EUA inclui um antígeno de reforço projetado pelo laboratório Schief e entregue com a tecnologia Moderna de mRNA. Um terceiro ensaio (HVTN302), em dez locais nos EUA, está testando a entrega de mRNA de três diferentes trímeros de HIV estabilizados projetados no laboratório Schief que são candidatos a reforços de estágio avançado em vacinas de estágio múltiplo com o objetivo de induzir bnAbs. O uso da tecnologia de mRNA pode acelerar significativamente o ritmo do desenvolvimento de vacinas contra o HIV, pois permite uma produção mais rápida de material de ensaio clínico.
Este trabalho foi apoiado pela Colaboração da Fundação Bill & Melinda Gates para a Descoberta de Vacinas contra a AIDS; o Centro de Anticorpos Neutralizantes da IAVI; NIAID; Scripps Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology and Immunogen Discovery and Scripps Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development; e o Instituto Ragon de MGH, MIT e Harvard. Outras organizações colaboradoras incluem Duke Human Vaccine Institute, Karolinska Institutet e La Jolla Institute.
.
