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Evidências científicas mostram como o declínio cognitivo na doença de Alzheimer (DA) é causado pelo acúmulo de proteínas beta-amilóides, que promovem o mau funcionamento sináptico. Uma das características neuropatológicas no cérebro de pacientes com DA é a degeneração dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal, levando a uma diminuição no número de projeções colinérgicas para o hipocampo. Como tratamento sintomático da DA, a neurotransmissão colinérgica é potencializada pelo uso de certos medicamentos, conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase. Para melhor prevenção e tratamento de distúrbios cognitivos como DA e esquizofrenia, é necessário entender como a acetilcolina regula as transmissões sinápticas.
Funções cerebrais superiores, como aprendizado e memória, são parcialmente reguladas pela sinalização através do receptor muscarínico de acetilcolina M1 (mAChR). O mAChR também induz potenciação de longo prazo (LTP) e depressão de longo prazo (LTD) da transmissão sináptica excitatória no hipocampo. Durante as atividades de aprendizado controladas pelo hipocampo, os níveis extracelulares de acetilcolina (Ach) aumentam 4 vezes no hipocampo, impulsionados pela transmissão do sinal mAChR. A ativação do mAChR por agonistas (ativadores químicos) é conhecida por induzir LTP e LTD no hipocampo, mas os mecanismos moleculares subjacentes não são bem compreendidos.
Para estudar esses mecanismos moleculares, cientistas do Japão criaram recentemente um modelo para rastrear a plasticidade sináptica do hipocampo. Seu estudo foi publicado no volume 26, número 3 da iScience em 17 de março de 2023 (publicado pela primeira vez online em 3 de fevereiro de 2023).
O professor associado Tomonari Sumi, da Universidade de Okayama, no Japão, que liderou o estudo, explica: “Aqui, propomos a hipótese de que LTP e LTD dependentes de mAChR M1 compartilham o receptor de ácido a-amino-3-hidroxi5-metil-4-isoxazolpropiônico comum (AMPAR) associada com LTP e LTD dependentes de NMDAR.” Para os neurônios do hipocampo, um modelo de tráfego do receptor AMPA (AMPAR) foi proposto para simular a plasticidade sináptica dependente do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR). Os achados deste estudo comprovam a validade da hipótese de que LTP e LTD dependentes de mAChR compartilham uma via de tráfego AMPAR comum.
A diferença entre as duas vias é que na ativação do M1-mAChR, Ca2+ os íons armazenados no retículo endoplasmático dos neurônios são liberados no citosol espinal. Uma competição entre Ca2+ exocitose dependente e endocitose regula LTP e LPD. “Portanto, pode-se concluir que a indução dependente de mAChR M1 de LTP e LTD compartilha a via de tráfego AMPAR comum com a plasticidade sináptica dependente de NMDAR, e a expressão de novos genes não é necessária, pelo menos nos estágios iniciais de LTP e LTD. ” afirma Kouji Harada, do Centro de Educação Baseada em TI da Toyohashi University of Technology.
Esses achados mostram como a redução no número de AMPARs devido à variação dos níveis de expressão gênica afeta a indução de LTP e LTD. Esses resultados serão úteis para entender os fatores dominantes que resultam em alterações de LTP e LTD em modelos animais de DA, o que pode ser muito útil para o desenvolvimento da terapia de AD visando a plasticidade sináptica para humanos.
O envelhecimento do cérebro humano causa uma redução acentuada na expressão de vários receptores de neurotransmissores, como GluA1, que induz a integração de receptores AMPA dentro das membranas sinápticas. O modelo de tráfego AMPAR mostra que as alterações em LTP e LTD observadas na DA podem ser devidas à redução relacionada à idade nos níveis de expressão de AMPAR. “Em conjunto, essas observações sugerem que tanto a regulação positiva dos genes dos receptores de neurotransmissores quanto a supressão da regulação negativa podem melhorar a disfunção sináptica durante a DA”. diz o Dr. Sumi.
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