.
Os inibidores do ponto de verificação imunológico são medicamentos importantes que aumentam a resposta do sistema imunológico contra vários tipos de câncer, mas as células cancerígenas de alguns pacientes não são afetadas pelas drogas ou desenvolvem resistência durante o tratamento.
Pesquisadores liderados por uma equipe do Massachusetts General Hospital (MGH), um membro fundador do Mass General Brigham, e do Broad Institute do MIT e Harvard identificaram recentemente um gene de evasão imune que é ativado em algumas dessas células, e descobriram que o silenciamento o gene aumentou a suscetibilidade das células à imunoterapia.
O gene codifica uma proteína chamada TANK-binding kinase 1 (TBK1), uma enzima multifuncional com um papel estabelecido na coordenação de respostas imunes inatas a vírus e outros patógenos invasores.
Em um estudo publicado em Natureza liderado pelos autores seniores Russell W. Jenkins, MD, PhD, investigador do Center for Cancer Research no MGH e professor assistente de medicina na Harvard Medical School e membro associado do Broad Institute, e Robert T. Manguso, PhD, também investigador do Center for Cancer Research no MGH, professor assistente de medicina na Harvard Medical School e membro associado do Broad Institute, descobriu que a exclusão do TBK1 gene sensibiliza tumores ao ataque imunológico.
Além disso, em modelos de câncer em camundongos, o tratamento com um inibidor farmacológico que bloqueia a atividade da proteína TBK1 superou a resistência dos tumores à imunoterapia, sem causar perda de peso ou outros sinais de toxicidade sistêmica. Essa estratégia também funcionou em novos modelos de tumores baseados em pacientes, incluindo os chamados esferoides de tumores organotípicos derivados de pacientes, ou PDOTS, que são “biópsias vivas” que contêm células cancerígenas e células imunológicas do próprio paciente.
Mecanicamente, a equipe descobriu que o bloqueio de TBK1 aumenta a resposta à imunoterapia, sensibilizando as células tumorais aos efeitos de moléculas imunes, incluindo fator de necrose tumoral e interferon.
“É contra-intuitivo que a perda de TBK1 melhore a imunoterapia, porque geralmente acredita-se que essa proteína promova a inflamação. Desligá-la deve tornar o tumor menos sensível ao tratamento, não mais”, diz Manguso, que também co-lidera o projeto Tumor Immunotherapy Discovery Engine em Largo. “No entanto, descobrimos que desativar o TBK1 reprograma a resposta das células tumorais a sinais imunológicos chamados citocinas, fazendo com que elas morram. Este último efeito acaba sendo crítico neste contexto.”
“Nossos resultados demonstram que direcionar TBK1 é uma estratégia nova e eficaz para superar a resistência à imunoterapia contra o câncer”, diz Jenkins. “Nosso trabalho também fornece uma estrutura para avaliar outros potenciais alvos de evasão imunológica em vários sistemas modelo usando uma combinação de ferramentas genéticas e farmacológicas”.
Os co-autores adicionais do MGH e do Broad Institute incluem Yi Sun, Or-yam Revach, Seth Anderson, Emily Kessler, Clara Wolfe, Anne Jenney, Thomas GR Davis, Sarah Kim, Amina Fu, Xiang Ma, Jia Gwee, Payal Tiwari, Peter Du , Princy Sindurakar, Jun Tian, Arnav Mehta, Moshe Sade-Feldman, Thomas LaSalle, Tatyana Sharova, Hongyan Xie, William A. Michaud, Rodrigo Saad-Beretta, Kathleen B. Yates, Arvin Iracheta-Vellve, Mack Y. Su, Angelina M. Cicerchia, Martin Q. Rasmussen, Samuel J. Klempner, Dejan Juric, Sara I. Pai, David M. Miller, Jonathan H. Chen, Karin Pelka, Dennie T. Frederick, Debattama R. Sen, David E. Fisher, Ryan B. Corcoran, Nir Hacohen, Keith T. Flaherty e Genevieve M. Boland.
Este trabalho foi apoiado pelo financiamento do Instituto Nacional de Saúde/Instituto Nacional do Câncer (NIH K08CA226391 (RWJ), Prêmio Jovem Investigador da Aliança de Pesquisa de Melanoma Karin Grunebaum Cancer Research Foundation Fellowship de Pesquisa do Corpo Docente (RWJ), Termeer Early Career Fellowship in Systems Pharmacology (RWJ ) e um generoso presente de Steven B. e Joan W. Belkin.
.
