.
Um mistério de longa data na ciência é como os mais de 100 milhões de neurônios individuais trabalham juntos para formar uma rede que constitui a base de quem somos – cada pensamento, emoção e comportamento humano.
Mapear essas constelações de células e descobrir sua função têm sido objetivos de longa data de vinte e umst cartógrafos moleculares do século XX que trabalham em todo o mundo como parte do projeto “Brain Initiative Cell Census Network” do National Institutes of Health. O objetivo geral do atlas é auxiliar no desenvolvimento da pesquisa em neurociências. A esperança do projeto é que permita aos cientistas obter uma melhor compreensão das doenças cerebrais e resolver mistérios médicos difíceis por trás de distúrbios como o autismo e a depressão.
Agora, uma série de novos estudos publicados hoje revelou os perfis generalizados do funcionamento molecular interno do cérebro a um nível e escala sem precedentes.
Como parte do esforço para compreender melhor a evolução dos cérebros de pessoas e animais, uma equipe de pesquisa liderada por cientistas da Universidade Estadual do Arizona, da Universidade da Pensilvânia, da Universidade de Washington e do Instituto Brotman Baty gerou o maior cérebro de primata do mundo. atlas amplo.
“Mapear quais células estão, onde e o que elas fazem no cérebro de primatas adultos é crucial tanto para a compreensão da evolução da cognição e do comportamento humano, quanto para identificar o que acontece quando as coisas dão errado e levam a distúrbios neurológicos”, disse o coautor sênior. Noah Snyder-Mackler, professor associado da Escola de Ciências da Vida e do Centro de Evolução e Medicina da Universidade Estadual do Arizona.
Seu objetivo era identificar e examinar muitas das células cerebrais (neurônios e não neurônios) e realizar uma análise molecular completa usando tecnologias unicelulares de última geração.
Para isso, usaram amostras de 30 regiões cerebrais diferentes para desenhar e construir, célula por célula, um novo atlas. Ao todo, o mapa final foi composto por um atlas de 4,2 milhões de células do cérebro de primatas adultos.
“Nossos dados, que disponibilizamos à comunidade científica e ao público em geral, representam o maior e mais abrangente atlas molecular multimodal em um primata até o momento, e são cruciais para explorar como as muitas células do cérebro se unem para dar aumento da complexidade comportamental dos primatas, incluindo os humanos”, disse o coautor sênior Jay Shendure, professor de Ciências do Genoma na Universidade de Washington e diretor do Instituto Brotman Baty.
“Esses dados também fornecerão um mapa crítico e muito necessário de comportamentos sociais e doenças complexos e relevantes para o ser humano, bem como o substrato para identificar semelhanças e diferenças nessas células e redes entre espécies”, disse o coautor sênior Michael Platt, professor dos Departamentos de Neurociência, Psicologia e Marketing da Universidade da Pensilvânia
Para cada núcleo celular, os cientistas traçaram o perfil da expressão genética (2,58 milhões de transcriptomas) e de um conjunto de regiões reguladoras genéticas complementares do ADN (1,59 milhões de epigenomas). Em conjunto, este tipo de análise “multi-ômica” permitiu aos autores estudar os modelos moleculares que constituem tipos distintos de células cerebrais, proporcionando assim uma oportunidade de estudar, e até mesmo manipular, células-chave com mais detalhes.
A partir dos perfis de expressão gênica, foram capazes de identificar centenas de tipos de células cerebrais molecularmente distintas. Eles também descobriram que a composição celular diferia extensivamente em todo o cérebro, revelando assinaturas celulares de funções específicas da região, desde os neurotransmissores envolvidos na comunicação das células cerebrais até as células de suporte que ajudam a alimentar e proteger o cérebro de doenças como a doença de Alzheimer.
Eles usaram seus dados para investigar um total de 53 fenótipos relevantes para o risco de doenças neurológicas, distúrbios, síndromes, comportamentos ou outras características. Os seus resultados capturaram papéis conhecidos de classes de células implicadas em doenças neurológicas, incluindo células ligadas a acidente vascular cerebral cardioembólico ou acidente vascular cerebral isquémico, a principal causa de morte neurológica em pessoas.
Eles também descobriram que os genes ligados à doença de Alzheimer tendem a se enquadrar nas regiões reguladoras do DNA que só são acessíveis na micróglia – a principal célula imunológica do cérebro que protege os neurônios – consistente com o papel proeminente da proliferação e ativação da micróglia na doença de Alzheimer encontrada no genoma. estudos de associação ampla (GWAS).
Muitas das regiões reguladoras identificadas eram novas, o que permitiu à equipa explorar a arquitectura genética do risco de doenças neurológicas a nível celular. “Identificamos inúmeras associações entre o risco genético para distúrbios neurológicos e os estados epigenômicos de tipos celulares específicos – alguns dos quais ainda não tinham sido conectados”, disse o co-autor principal Kenneth Chiou, pós-doutorado no Centro de Evolução e Medicina e na Escola de Vida. Ciências na ASU.
Outro tipo de classe de células, as células em cesto, foram enriquecidas para o maior número de fenótipos de GWAS, incluindo distúrbios como esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior e, mais fortemente, epilepsia. Eles também encontraram enriquecimento de locais associados à doença de Parkinson entre regiões abertas nas classes de células gliais OPC, oligodendrócitos e astrócitos.
Finalmente, eles descobriram que locais hereditários associados ao transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em sua análise foram enriquecidos apenas entre regiões abertas de neurônios espinhosos médios. Neurônios espinhosos médios têm sido associados à hiperatividade comportamental e à interrupção da atenção por meio da ativação da sinaptogênese mediada por astrócitos. Seus resultados sugerem que os neurônios espinhosos médios podem ser um novo alvo promissor para futuros estudos relacionados ao TDAH.
Juntos, o atlas “multiômico” fornece agora um recurso aberto à comunidade de pesquisa mundial para futuras investigações sobre a evolução do cérebro humano e para a identificação de novos alvos para intervenções em doenças.
.
