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A doença de Alzheimer (DA), caracterizada pelo acúmulo de proteína β-amilóide (Aβ) no tecido cerebral, é uma das principais causas de demência. Pesquisadores da Universidade de Ciências de Tóquio relataram anteriormente sobre a reversão induzida pela oxitocina da plasticidade sináptica prejudicada desencadeada pelo peptídeo β amilóide (25-35) (Aβ25-35). Eles agora mostram que um derivado de oxitocina com modificações para aumentar a perfusão cerebral pode reverter Aβ25-35comprometimento cognitivo induzido em camundongos.
O declínio cognitivo e a perda de memória observados na doença de Alzheimer (DA) são atribuídos ao acúmulo da proteína β-amilóide (Aβ), que prejudica a função neural no cérebro. A experimentação mostrou que a oxitocina, um hormônio peptídico principalmente responsável pelo parto, ligação e lactação, também regula o comportamento cognitivo no sistema nervoso central de roedores (SNC). Essa descoberta, juntamente com a identificação de receptores de ocitocina em neurônios do SNC, estimulou o interesse no papel potencial da ocitocina na reversão da perda de memória ligada a distúrbios cognitivos como a DA.
No entanto, peptídeos como a ocitocina são caracterizados por uma fraca permeabilidade da barreira hematoencefálica e, portanto, só podem ser entregues eficientemente ao cérebro por meio de administração intracerebroventricular (ICV). ICV, no entanto, é uma técnica invasiva que é impraticável para implementar clinicamente.
A entrega de peptídeos ao SNC via administração intranasal (IN) é uma opção clínica viável. O professor Chikamasa Yamashita da Tokyo University of Science patenteou recentemente um método para aumentar a eficiência da entrega de peptídeos ao cérebro, através da introdução de peptídeos de penetração celular (CPPs) e uma sequência aceleradora de penetração (PAS) por meio de modificações estruturais. Trabalhos anteriores confirmaram que tanto os CPPs quanto o PAS beneficiam a via de entrega do nariz ao cérebro. Agora, um grupo de pesquisadores, liderados pelo Prof. Akiyoshi Saitoh e Prof. Jun-Ichiro Oka, aproveitou esta abordagem para preparar um derivado da oxitocina: PAS-CPPs-oxitocina. Suas descobertas foram publicadas on-line no Neuropsychopharmacology Reports em 19 de setembro de 2022.
“Nós mostramos anteriormente que a ocitocina reverte o peptídeo amiloide 𝛽 (25-35) (A𝛽25-35) induzida por comprometimento da plasticidade sináptica em roedores. Queríamos ver se a PAS-CPPs-oxitocina poderia ser entregue de forma mais eficiente ao cérebro do camundongo para aplicação clínica e se melhorava o comportamento funcional cognitivo em camundongos”, afirma o Prof. Oka
O grupo primeiro desenvolveu um A&β25-35 modelo de amnésia induzida por peptídeo fornecendo Aβ25-35 para o cérebro do rato usando a entrega de ICV. Durante o curso do estudo, o trabalho espacial e as memórias de referência espacial desses camundongos foram avaliados usando os testes de labirinto em Y e labirinto aquático de Morris (MWM). Depois de confirmar que a memória foi afetada em Aβ25-35camundongos com deficiência, PAS-CPPs-oxitocina e oxitocina nativa foram administrados usando as vias IN e ICV, respectivamente, para ver se o aprendizado e a memória melhoraram nos camundongos tratados. Finalmente, a distribuição do derivado de oxitocina administrado por IN no tecido cerebral foi perfilada por imagem de um derivado de oxitocina marcado com fluorescência.
Os resultados deste estudo foram bastante promissores! A PAS-CPPs-oxitocina marcada mostrou distribuição por todo o cérebro do camundongo após sua administração IN. Enquanto a administração ICV de ocitocina nativa melhorou os resultados do teste em ambos os testes de labirinto em Y e MWM, o PAS-CPPs-oxitocina administrado por IN produziu efeitos de melhoria de memória no teste de labirinto em Y. Saudando a descoberta da equipe, o Prof. Oka diz: “Minha equipe é a primeira a mostrar que o derivado da oxitocina pode melhorar o A𝛽25-35comprometimento da memória induzida em camundongos. Isso sugere que a oxitocina pode ajudar a reduzir o declínio cognitivo que vemos na doença de Alzheimer.”
Por que esses achados são clinicamente úteis? Prof. Oka explica as implicações mais amplas de seu trabalho, “O derivado de oxitocina entra no cérebro de forma mais eficiente. Além disso, uma vez que a entrega IN é um procedimento não invasivo, esta versão modificada do hormônio poderia ser um tratamento clinicamente viável para a doença de Alzheimer. “
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade de Ciências de Tóquio. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.
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