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Os pesquisadores da EPFL descobriram que não é apenas a densidade molecular, mas também o padrão e a rigidez estrutural que controlam as interações de ligação superseletivas entre nanomateriais e superfícies de proteínas. A descoberta pode ajudar a otimizar as abordagens existentes para prevenção de vírus e detecção de câncer.
Grande parte da biologia se resume ao processo biofísico de ligação: fazer uma forte conexão entre um ou mais grupos de átomos – conhecidos como ligantes – com sua molécula receptora correspondente em uma superfície. Um evento de ligação é o primeiro processo fundamental que permite que um vírus infecte um hospedeiro ou a quimioterapia para combater o câncer. Mas as interações de ligação – pelo menos, nossa compreensão delas – têm um ‘problema de Cachinhos Dourados’: poucos ligantes em uma molécula impossibilitam que ela se ligue de forma estável ao alvo correto, enquanto muitos podem resultar em efeitos colaterais indesejáveis .
“Quando a ligação é desencadeada por uma densidade limiar de receptores-alvo, chamamos isso de ligação “superseletiva”, que é a chave para evitar interações aleatórias que podem desregular a função biológica”, explica Maartje Bastings, chefe do Laboratório de Biomateriais Programáveis (PBL). na Escola de Engenharia. “Como a natureza normalmente não complica demais as coisas, queríamos saber o número mínimo de interações de ligação que ainda permitiria a ocorrência de ligação superseletiva. Também estávamos interessados em saber se o padrão em que as moléculas do ligante estão dispostas faz diferença na seletividade. Acontece que sim!”
Bastings e quatro de seus alunos de doutorado publicaram recentemente um estudo no Jornal da Sociedade Química Americana que identifica o número ideal de ligantes para ligação superseletiva: seis. Mas eles também descobriram, para sua empolgação, que o arranjo desses ligantes – em uma linha, círculo ou triângulo, por exemplo – também afetou significativamente a eficácia da ligação. Eles apelidaram o fenômeno de “reconhecimento de padrão multivalente” ou MPR.
“O MPR abre todo um novo conjunto de hipóteses sobre como a comunicação molecular em processos biológicos e imunológicos pode funcionar. Por exemplo, o vírus SARS-CoV-2 tem um padrão de proteínas de pico que ele usa para se ligar às superfícies celulares, e esses padrões pode ser realmente crítico quando se trata de seletividade.”
Do coronavírus ao câncer
Como sua estrutura de dupla hélice é tão precisa e bem compreendida, o DNA é a molécula modelo perfeita para a pesquisa do PBL. Para este estudo, a equipe projetou um disco rígido feito inteiramente de DNA, onde a posição e o número de todas as moléculas de ligantes podem ser controlados com precisão. Depois de projetar uma série de arquiteturas de ligante-receptor para explorar como a densidade, a geometria e o nanoespaçamento influenciavam a superseletividade de ligação, a equipe percebeu que a rigidez era um fator chave. “Quanto mais flexível, menos preciso”, resume Bastings.
“Nosso objetivo era criar princípios de design da maneira mais minimalista possível, para que cada molécula de ligante participasse da interação de ligação. O que temos agora é uma caixa de ferramentas muito boa para explorar ainda mais as interações de ligação superseletivas em sistemas biológicos.”
As aplicações para tal “caixa de ferramentas” são abrangentes, mas Bastings vê três usos imediatamente valiosos. “Goste ou não”, diz ela, “o vírus SARS-CoV-2 é atualmente o primeiro pensamento quando se trata de aplicações virológicas. Com os insights de nosso estudo, pode-se imaginar o desenvolvimento de uma partícula superseletiva com padrões de ligantes projetados para se ligar ao vírus para prevenir a infecção, ou para bloquear um sítio celular para que o vírus não possa infectá-lo.”
Diagnósticos e terapias, como a quimioterapia, também podem se beneficiar da superseletividade, o que pode permitir uma ligação mais confiável com as células cancerígenas, para as quais certas moléculas receptoras são conhecidas por terem uma densidade mais alta. Nesse caso, as células saudáveis permaneceriam indetectáveis, reduzindo drasticamente os efeitos colaterais.
Por fim, essa engenharia de seletividade pode oferecer informações importantes sobre interações complexas no sistema imunológico. “Como agora podemos brincar precisamente com os padrões do que acontece nos locais de ligação, podemos, de certa forma, potencialmente ‘nos comunicar’ com o sistema imunológico”, diz Bastings.
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