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A depressão devido ao estresse psicológico afeta milhões de pessoas em todo o mundo. No entanto, a maioria das drogas antidepressivas existentes são lentas, propensas ao desenvolvimento de resistência e têm efeitos colaterais graves, exigindo opções de tratamento mais eficazes.
Sabe-se que os receptores opióides delta (DOPs) desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da depressão e de doenças semelhantes. Estudos anteriores revelaram que os agonistas do DOP (substâncias que se ligam aos DOPs em vez do composto regular e causam o mesmo efeito) têm eficácia melhorada e efeitos colaterais mais baixos do que a maioria dos medicamentos antidepressivos existentes. Estudos recentes identificaram o KNT-127 como um potente agonista DOP com atividade antidepressiva significativa, ação rápida e efeitos colaterais mínimos. No entanto, o mecanismo de ação subjacente não é bem compreendido.
Para este fim, o Prof. Akiyoshi Saitoh, o Sr. Toshinori Yoshioka, Jr. Prof. Associado Daisuke Yamada e o Prof. Eri Segi-Nishida, da Tokyo University of Science, juntamente com o Prof. para avaliar os efeitos terapêuticos e preventivos de KNT-127 em um modelo de camundongo com depressão. Os resultados deste estudo foram disponibilizados online em 30 de março de 2023 e publicados na revista neurofarmacologia em 4 de abril de 2023.
Explicando a motivação por trás de seu estudo, o Prof. Saitoh explica: “Descobrimos anteriormente que os agonistas do receptor delta-opióide (DOP) podem ter ação rápida e ter um baixo risco de efeitos colaterais em comparação com os medicamentos existentes. desenvolvimento como uma nova estratégia de tratamento para a depressão. Neste estudo, tentamos elucidar o mecanismo dos efeitos do tipo antidepressivo do KNT-127, um agonista DOP seletivo, em um modelo de depressão em camundongos.”
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a neurogênese do hipocampo e a neuroinflamação são considerados os principais fatores nos processos que levam ao desenvolvimento da depressão. Assim, entender o efeito do KNT-127 nos parâmetros acima foi crucial para decodificar seu princípio de funcionamento subjacente.
Para esse fim, o professor Saitoh e sua equipe criaram o modelo de camundongo com depressão chamado camundongos com estresse social vicário crônico (cVSDS), expondo camundongos machos de cinco semanas a estresse psicológico extremo por 10 minutos por dia, repetido por 10 dias. Em seguida, KNT-127 foi administrado aos camundongos durante (10 dias) e após (28 dias depois) o período de estresse, para avaliar sua eficácia.
Eles observaram que a administração prolongada de KNT-127 durante (efeito antiestresse) e após o período de estresse (efeito antidepressivo), melhorou significativamente a interação social e os níveis séricos de corticosterona (um hormônio secretado sob estresse em camundongos) em camundongos cVSDS. Além disso, a administração de KNT-127 durante o estresse suprimiu a morte neuronal do recém-nascido induzida pelo estresse no hipocampo, em vez de aumentar a neurogênese ou a formação de novos neurônios. Em contraste, quando administrado após o estresse, o KNT-127 não afetou a taxa de sobrevivência dos neurônios recém-nascidos. Além disso, ao contrário dos antidepressivos convencionais, o KNT-127 não afetou a neurogênese, mesmo em condições livres de estresse.
O estresse psicológico aumenta o número de micróglias e micróglias ativadas no cérebro de camundongos cVSDS. Curiosamente, em ambos os modelos de entrega, o KNT-127 suprimiu a ativação microglial e, portanto, reduziu a inflamação no hipocampo.
Em poucas palavras, durante e após o período de estresse, o KNT-127 previne a inflamação neuronal e reduz a morte neuronal do recém-nascido sem afetar a formação de neurônios para exercer efeitos antiestresse e antidepressivos, respectivamente. No entanto, mais pesquisas são necessárias para obter melhores informações sobre os agonistas do DOP e o mecanismo subjacente aos seus efeitos antidepressivos.
O efeito antiestresse do KNT-127 pode oferecer benefícios adicionais para os pacientes durante o tratamento. O Prof. Saitoh elabora: “Pacientes com depressão geralmente enfrentam situações em que não podem evitar ambientes estressantes, mesmo durante o tratamento. Portanto, acreditamos que o efeito antiestresse adicional durante o período de tratamento tem um significado clínico importante”.
O Prof. Saitoh conclui compartilhando sua visão para o futuro: “Esperamos que o desenvolvimento clínico bem-sucedido dos agonistas DOP amplie consideravelmente as opções para o tratamento da depressão no futuro.”
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