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Freqüentemente chamadas de “centrais de força da célula”, as mitocôndrias são bem conhecidas por seu papel como fornecedoras de energia, mas essas organelas também são essenciais para manter nossa saúde geral. O estresse mitocondrial está associado ao envelhecimento e doenças relacionadas à idade, incluindo neurodegeneração, mas tem havido uma compreensão limitada dos mecanismos moleculares por trás dessa sinalização de estresse mitocondrial. Agora, um estudo realizado por cientistas da Scripps Research revelou um passo importante neste processo.
O novo estudo, publicado em 7 de agosto de 2023, na revista Natureza Biologia Molecular e Estrutural, mostra como uma estrutura de proteína mitocondrial é necessária para ativar a resposta integrada ao estresse (ISR) da célula – um caminho crítico que ajuda nossas células a manter a saúde. Os pesquisadores acreditam que essa estrutura mitocondrial, composta por uma proteína chamada DELE1, pode servir como alvo para futuras terapêuticas para doenças relacionadas à idade.
“Entender os detalhes moleculares dessa via de sinalização pode nos ajudar a desenvolver tratamentos para uma série de doenças, como doenças neurodegenerativas, câncer e doenças cardíacas”, diz o primeiro autor Jie Yang, PhD, pós-doutorado no laboratório de Gabriel Lander em Pesquisa Scripps.
A fim de manter a função celular e a saúde, as mitocôndrias devem continuamente detectar e responder a estressores, como infecções virais e deficiência de ferro. No entanto, sua capacidade de fazê-lo diminui à medida que as pessoas envelhecem.
“Assim como qualquer outra parte do nosso corpo, as mitocôndrias envelhecem e se tornam um pouco menos produtivas”, diz a coautora Kelsey Baron, estudante de pós-graduação no laboratório de Luke Wiseman na Scripps Research. “Quando você tem essa perda de produtividade mitocondrial, suas células não têm tanta energia para combater diferentes estressores, e muitas pessoas acreditam que esse é um dos principais gatilhos da neurodegeneração”.
Um método pelo qual as mitocôndrias lidam com o estresse é ativando o ISR. Estudos anteriores mostraram que a proteína DELE1 está envolvida na ativação dessa resposta integrada ao estresse, mas até agora, pouco se sabia sobre a estrutura molecular da proteína. Caracterizar a estrutura do DELE1 é um passo fundamental para entender e tratar doenças associadas ao estresse mitocondrial.
Os pesquisadores se concentraram em um fragmento do DELE1 – o terminal C – que é conhecido por estar ativamente envolvido no início do ISR. Quando isolaram esse fragmento, ficaram surpresos ao descobrir que era muito mais pesado do que o esperado, o que sugeria que várias cópias do fragmento de proteína estavam se unindo. Usando microscopia eletrônica, a equipe mostrou que esse complexo proteico (ou oligômero) era um cilindro altamente simétrico composto por oito fragmentos idênticos – em outras palavras, um octâmero.
“Foi completamente inesperado que estivesse formando essa estrutura oligomérica muito maior”, diz o co-autor sênior Gabriel Lander, PhD, professor do Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa da Scripps Research. “É como duas aranhas de quatro patas cujas pernas estão entrelaçadas para formar essa estrutura cilíndrica flexível.”
Os pesquisadores capturaram mais de 12.000 imagens de microscópio eletrônico do octâmero e, em seguida, usaram algoritmos para produzir um modelo estrutural tridimensional. Então, observando as posições de diferentes aminoácidos (os blocos de construção das proteínas) dentro da estrutura, eles foram capazes de identificar quais aminoácidos estão envolvidos na ligação e montagem do octâmero.
Para testar se essa oligomerização do DELE1 é necessária para ativar o ISR, os pesquisadores introduziram mutações em alguns dos principais aminoácidos, o que interromperia a capacidade do DELE1 de se unir. Quando eles cultivaram células que continham essa versão mutante e não oligomerizável do DELE1, as células foram incapazes de ativar o ISR – sugerindo que a oligomerização é crítica para ativar essa via de sinalização de estresse.
O próximo passo é encontrar maneiras de usar essa informação estrutural para manipular essas vias – principalmente em diferentes doenças e distúrbios, dizem os pesquisadores.
“Saber que esta etapa de oligomerização é um local potencial de regulamentação nos dá uma plataforma para o desenvolvimento potencial de medicamentos”, diz o co-autor sênior Luke Wiseman, PhD, professor do Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research. “Achamos que direcionar esse caminho tem potencial para melhorar os resultados em uma variedade de distúrbios diferentes”.
Além de Jie Yang, Kelsey Baron, Luke Wiseman e Gabriel Lander, autores do estudo “A oligomerização DELE1 promove a ativação integrada da resposta ao estresse”, incluem Daniel E. Pride, Anette Schneemann, Wenqian Chen e Albert S. Song da Scripps Research ; e Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles e Martin Kampmann da Universidade da Califórnia, San Francisco.
Este estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios NS095892 e NS125674 e bolsa F31AG071162) e pela Olson-King Endowed Skaggs Fellowship da Scripps Research.
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