Cientistas descobrem uma coordenação surpreendente – e explorável – da expressão gênica em tumores – Strong The One

Pesquisadores liderados pelo relatório Mikaël Pittet de Ludwig Lausanne na edição atual da Ciência que os pacientes com maior expressão do gene CXCL9 em seus macrófagos associados ao tumor tiveram resultados clínicos muito melhores do que aqueles com maior expressão de um gene denominado SPP1 pelas células imunes. Os macrófagos que expressam o primeiro gene, eles mostram, estão invariavelmente preparados para atacar as células cancerígenas, enquanto aqueles que expressam o SPP1 estão em um estado favorável ao crescimento do tumor. O mais intrigante, no entanto, é a descoberta de que quando a proporção de CXCL9 para SPP1 é alta no microambiente tumoral (TME), os programas de expressão gênica em outras células TME indicam uma inclinação antitumoral similar; uma baixa proporção de CS, por outro lado, invariavelmente acompanha as assinaturas de expressão gênica pró-tumoral ao longo do TME.

“Ficamos muito surpresos ao descobrir que apenas este parâmetro – a proporção de dois genes expressos principalmente por macrófagos – poderia nos dizer muito mais sobre o tumor”, disse Pittet. “Isso é verdade para vários tipos de tumores sólidos. Isso significa que, apesar de sua enorme complexidade, os microambientes dos tumores são regidos por um conjunto claro de regras. Descrevemos uma delas neste estudo.”

Com validação adicional em estudos clínicos prospectivos, observou Pittet, a razão CS pode ser um marcador molecular facilmente medido do provável prognóstico do paciente e uma ferramenta útil para o gerenciamento da terapia. Além disso, as redes de assinaturas de expressão gênica ligadas entre os tipos de células identificadas pelo estudo expõem vários alvos moleculares potenciais para o desenvolvimento de drogas que podem levar o TME a um estado mais suscetível a tratamentos como a imunoterapia.

As células não cancerosas do TME desempenham um papel crítico no crescimento e na viabilidade dos tumores. Estes incluem fibroblastos, que produzem o enchimento molecular dos tecidos, células endoteliais que constroem vasos sanguíneos, células epiteliais que revestem as cavidades do corpo e uma variedade de espécies de células imunes que ajudam ou impedem o crescimento do tumor. A possibilidade de direcionar essas células para o tratamento de câncer é tentadora porque, ao contrário das células malignas, elas não sofrem mutações rapidamente e, portanto, é improvável que desenvolvam resistência às terapias.

Pittet e seus colegas estavam interessados ​​em saber o quanto o TME varia entre os tumores. Para descobrir, eles realizaram uma análise imparcial de 52 tumores primários e metastáticos de 51 pacientes com câncer de cabeça e pescoço, examinando como a expressão gênica global capturada em células individuais, mas analisada estatisticamente nos tumores como um todo, correspondia aos resultados dos pacientes.

Essa abordagem identificou CXCL9 e SPP1 – cuja expressão é mutuamente exclusiva em macrófagos individuais – como estando intimamente ligada ao prognóstico, e isso também se mostrou verdadeiro para outros cânceres sólidos. A expressão dos dois genes, mostram Pittet e seus colegas, também está mais categoricamente associada à “polaridade” antitumoral ou pró-tumoral dos macrófagos do que os marcadores usados ​​atualmente.

Notavelmente, a proporção de expressão de CXCL9 e SPP1 (denominado CS^oi ou CS^baixo) foi amplamente consistente com o estado de outros tipos de células TME em tumores de cabeça e pescoço e com vários fenômenos associados a efeitos pró e antitumorais. CS^oi tumores, por exemplo, tendem a ser infiltrados com linfócitos B e T e células dendríticas, que conduzem a imunidade antitumoral. Além disso, outros tipos de células nesses tumores envolveram moléculas e vias de sinalização que alimentam a inflamação ou instigam respostas imunes.

CS^baixo os tumores, por sua vez, apresentavam assinaturas de expressão gênica associadas ao crescimento e progressão do câncer, como adaptações à falta de oxigênio, formação de novos vasos sanguíneos e indução de transformações celulares que impulsionam a metástase do câncer.

“Apenas observando a proporção desses dois genes nos macrófagos, você pode deduzir a atividade molecular das células tumorais, células endoteliais, fibroblastos – você escolhe”, disse Pittet. “Esta surpreendente coerência significa que os tumores não são um lugar caótico, que todos esses estados celulares dentro do TME são coordenados. Esta informação tem o potencial de ser muito útil para o desenvolvimento de estratégias de medicina de precisão para a terapia do câncer.”

Pittet e seus colegas examinarão a seguir se as redes de expressão gênica identificadas em seu estudo podem ser usadas para prever prospectivamente os resultados dos pacientes ou avaliar as respostas prováveis ​​a várias terapias. Eles também examinarão com mais detalhes outros eixos coordenados de expressão gênica no TME, como eles interagem com a proporção CS e como cada um influencia o outro.

“A grande questão é: quais são as melhores formas de interferir terapeuticamente nessa rede, com o objetivo de beneficiar o paciente?” disse Pittet.

Além de membro titular de Ludwig Lausanne, Mikaël Pittet é professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Genebra, onde ocupa o cargo de ISREC Foundation Chair em Imuno-oncologia.

Este estudo foi apoiado por Ludwig Cancer Research, a Fundação ISREC, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, a Food and Drug Administration dos EUA, a Swiss National Science Foundation e o Studienstiftung des Deutschen Volkes.