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Um grupo de pesquisadores da Escola de Pós-Graduação em Medicina da Universidade de Nagoya, no Japão, descobriu o impacto do microRNA (miRNA) na inflamação do lúpus em camundongos. Eles identificaram dois miRNAs que são regulados negativamente na doença e uma situação incomum que ocorre em que vários miRNAs regulam o mesmo conjunto de genes.
Embora o corpo humano tenha muitos tipos de RNA, o mais importante é o RNA mensageiro, que está envolvido na criação de proteínas no corpo. O corpo também contém miRNA, que se liga a regiões do RNA mensageiro para inibir a produção de proteínas e regular várias funções corporais importantes, como desenvolvimento, crescimento e metabolismo. Problemas com miRNA estão associados a várias doenças, incluindo câncer e HIV. Agora, o grupo de pesquisa da Universidade de Nagoya identificou o papel do miRNA no lúpus eritematoso sistêmico, uma doença na qual o sistema imunológico humano ataca a si mesmo. Eles publicaram suas descobertas em BMC Biologia.
O emparelhamento com o alvo de RNA mensageiro correto é determinado pela ‘semente’ do miRNA, uma sequência que determina se o miRNA pode se ligar ou não. A semente é como uma ‘chave’ para a ‘fechadura’ do RNA mensageiro. No entanto, isso é complicado pela natureza da interação do miRNA com o RNA mensageiro, pois uma única partícula de RNA mensageiro pode ser regulada por vários miRNAs e os pares de miRNA-RNA mensageiro não precisam ser uma correspondência exata para exercer um efeito.
Como os efeitos de um único miRNA em um sítio receptor de ligação tendem a ser modestos, efeitos mais fortes são frequentemente regulados por múltiplos miRNAs trabalhando em conjunto. Isso ocorre por meio de dois processos. O primeiro desses processos é o co-direcionamento de miRNA de ‘vizinhança’, onde dois miRNAs próximos afetam o RNA mensageiro. O segundo, é o co-direcionamento de miRNA de ‘sobreposição de semente’, que é semelhante ao tipo de vizinhança, exceto que ambos têm nucleotídeos semelhantes, então eles se ligam ao RNA mensageiro de tal forma que alguns de seus nucleotídeos se sobrepõem.
Dado que a expressão alterada de miRNA foi relatada na doença lúpica, os pesquisadores há muito suspeitam de uma conexão. Agora, um grupo de cientistas, liderado pelo professor Hiroshi Suzuki no Departamento de Oncologia Molecular, e o professor Noritoshi Kato e o pesquisador Hiroki Kitai no Departamento de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Nagoya, realizaram perfis de expressão de miRNA usando camundongos com lúpus investigar o papel do miRNA na doença.
Os pesquisadores descobriram que dois microRNAs, miR-128 e miR-148a, foram regulados negativamente em células dendríticas plasmocitóides em pacientes com lúpus. Como as células dendríticas plasmocitoides desempenham um papel crucial na imunidade antiviral e na produção de anticorpos, elas foram implicadas na iniciação e desenvolvimento de várias doenças autoimunes e inflamatórias, incluindo o lúpus. Tanto o miR-128 quanto o miR-148a têm como alvo um gene chamado KLF4, que está associado ao controle inflamatório e à produção de citocinas que regulam a atividade do sistema imunológico.
“Supondo que os níveis de expressão do outro miRNA sejam mantidos, a regulação negativa de um miRNA pode ser compensada pelo outro microRNA”, explica Suzuki. “No entanto, quando dois miRNAs diminuem simultaneamente, como na doença lúpica, surgem alterações em seu alvo – neste caso KLF4”.
Uma das descobertas mais importantes do estudo foi que, como o miR-128 e o miR-148a compartilham nucleotídeos comuns, eles podem se ligar ao RNA mensageiro usando o co-direcionamento de miRNA de ‘sobreposição de sementes’. “O miR-128 e o miR-148a têm como alvo o KLF4 por meio de extensa co-direcionamento de miRNA de ‘sobreposição de sementes’. Nesse caso, ele regula negativamente a produção de citocinas inflamatórias”, diz Suzuki. “Portanto, este estudo sugere coletivamente a complexidade de diferentes modos de co-direcionamento de miRNA e a importância de suas perturbações em doenças humanas”.
Os pesquisadores também realizaram análises integrativas, descobrindo que a co-direcionamento de miRNA de KLF4 por “sobreposição de sementes” é uma característica predominante em outras espécies. “Descobrimos que o local de sobreposição conservado de KLF4 é o mesmo na maioria das espécies entre humanos e celacantos”, disse Suzuki. “Portanto, expandimos essas descobertas analisando de forma integrada os padrões de sobreposição de sementes de todos os miRNAs e os padrões de conservação dos locais-alvo de ‘sobreposição de sementes’”.
Suzuki e a equipe de pesquisa descobriram duas classes principais de conservação de locais-alvo de miRNA. A primeira foi compartilhada por mamíferos eutérios, incluindo animais que possuem placenta. O segundo foi compartilhado por outros animais, incluindo humanos e celacantos, e tem uma associação mais forte com a “sobreposição de sementes” e o co-direcionamento de miRNA de “vizinhança”.
“Nosso estudo fornece uma visão abrangente da co-direcionamento de miRNA de ‘sobreposição de sementes’, que é muito importante para o processo pelo qual o lúpus se desenvolve do ponto de vista da regulação gênica e da evolução do miRNA. Essas descobertas destacam a importância do co-direcionamento de miRNA na patologia humana e os aspectos evolutivos únicos de co-direcionamento de miRNA e conservação do local alvo de miRNA”, explica Suzuki.
Suzuki também vê o potencial de sua pesquisa no tratamento de pacientes com lúpus: “Testar a regulação negativa dos dois miRNAs pode ajudar a identificar pacientes com alto nível de inflamação que podem se beneficiar do desenvolvimento terapêutico específico”, diz ele.
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