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Pesquisadores liderados por Yasuhiro Murakawa no RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) e na Universidade de Kyoto no Japão e IFOM ETS na Itália descobriram vários tipos raros de células T auxiliares que estão associadas a distúrbios imunológicos como esclerose múltipla, artrite reumatoide e até mesmo asma. Publicado em 4 de julho em Ciênciaas descobertas foram possíveis por uma tecnologia recém-desenvolvida que eles chamam de ReapTEC, que identificou intensificadores genéticos em subtipos raros de células T que estão ligados a distúrbios imunológicos específicos. O novo atlas de células T está disponível publicamente e deve ajudar no desenvolvimento de novas terapias medicamentosas para doenças imunomediadas.
As células T auxiliares são um tipo de glóbulo branco que compõe uma grande parte do sistema imunológico. Elas reconhecem patógenos e regulam a resposta imunológica. Muitas doenças imunomediadas são causadas por função anormal das células T. Em doenças autoimunes como a esclerose múltipla, elas atacam erroneamente partes do corpo como se fossem patógenos. No caso de alergias, as células T reagem exageradamente a substâncias inofensivas no ambiente, como pólen. Sabemos de várias células T comuns, mas estudos recentes mostraram que existem tipos raros e especializados de células T, e elas podem estar relacionadas a doenças imunomediadas.
Dentro de todas as células, incluindo células T, há regiões de DNA chamadas de “potenciadores”. Esse DNA não codifica proteínas. Em vez disso, ele codifica pequenos pedaços de RNA e aumenta a expressão de outros genes. Variações no DNA do potencializador de células T, portanto, levam a diferenças na expressão genética, e isso pode afetar o funcionamento das células T. Alguns potencializadores são bidirecionais, o que significa que ambas as fitas do DNA são usadas como moldes para o RNA potencializador. Os pesquisadores de vários laboratórios diferentes no RIKEN IMS, bem como colegas de outros institutos, se uniram para desenvolver a nova tecnologia ReapTEC e procurar conexões entre potencializadores bidirecionais de células T e doenças imunológicas.
Após analisar cerca de um milhão de células T humanas, eles encontraram vários grupos de tipos raros de células T, respondendo por menos de 5% do total. A aplicação do ReapTEC a essas células identificou quase 63.000 intensificadores bidirecionais ativos. Para descobrir se algum desses intensificadores está relacionado a doenças imunológicas, eles recorreram a estudos de associação em todo o genoma (GWAS), que relataram inúmeras variantes genéticas, chamadas polimorfismos de nucleotídeo único, que estão relacionadas a várias doenças imunológicas.
Quando os pesquisadores combinaram os dados do GWAS com os resultados de sua análise ReapTEC, eles descobriram que variantes genéticas para doenças imunomediadas estavam frequentemente localizadas dentro do DNA potenciador bidirecional das células T raras que eles identificaram. Em contraste, variantes genéticas para doenças neurológicas não mostraram um padrão similar, significando que os potenciadores bidirecionais nessas células T raras estão relacionados especificamente a doenças imunomediadas.
Indo ainda mais fundo nos dados, os pesquisadores conseguiram mostrar que intensificadores individuais em certas células T raras estão relacionados a doenças imunológicas específicas. No geral, entre os 63.000 intensificadores bidirecionais, eles conseguiram identificar 606 que incluíam polimorfismos de nucleotídeo único relacionados a 18 doenças imunomediadas. Por fim, os pesquisadores conseguiram identificar alguns dos genes que são alvos desses intensificadores relacionados a doenças. Por exemplo, quando eles ativaram um intensificador que continha uma variante genética relacionada à doença inflamatória intestinal, o RNA intensificador resultante desencadeou a regulação positiva do IL7R gene.
“No curto prazo, desenvolvemos um novo método genômico que pode ser usado por pesquisadores ao redor do mundo”, diz Murakawa. “Usando esse método, descobrimos novos tipos de células T auxiliares, bem como genes relacionados a distúrbios imunológicos. Esperamos que esse conhecimento leve a uma melhor compreensão dos mecanismos genéticos subjacentes às doenças imunomediadas humanas.”
A longo prazo, os pesquisadores acreditam que experimentos de acompanhamento poderão identificar novas moléculas que podem ser usadas para tratar doenças imunomediadas.
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