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Cientistas da Scripps Research descobriram uma característica crítica de que uma nova e promissora classe de medicamentos contra o câncer, conhecida como CELMoDs, precisa ser eficaz.
Os CELMoDs são projetados para atacar o câncer de uma maneira inovadora, ligando-se a uma proteína reguladora chamada cereblon, que desencadeia a degradação das principais proteínas que conduzem ao câncer. No estudo, divulgado em 3 de novembro em Ciência, os pesquisadores descobriram que essas drogas, para funcionar, precisam causar uma mudança de forma crítica no cereblon quando se ligam a ele. A descoberta permite que os pesquisadores projetem de forma confiável CELMoDs eficazes.
“Há muitos grupos de pesquisa que passaram um tempo considerável fazendo drogas que se ligam muito fortemente ao cereblon, mas depois coçaram a cabeça em perplexidade por essas drogas não funcionarem”, diz o autor sênior do estudo Gabriel Lander, PhD, professor na Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa da Scripps Research.
O primeiro autor do estudo foi Randy Watson, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório Lander.
Cereblon funciona como parte de um importante sistema de eliminação de proteínas nas células. Esse sistema marca proteínas direcionadas com moléculas chamadas ubiquitina, que marcam as proteínas para destruição por complexos de quebra de proteínas itinerantes conhecidos como proteassomas. O sistema ubiquitina-proteassoma é usado não apenas para destruir proteínas anormais ou danificadas, mas também para ajudar a regular os níveis de algumas proteínas normais. Cereblon é um das centenas de “adaptadores” usados pelo sistema ubiquitina-proteassoma para guiar o processo de marcação de ubiquitina em direção a conjuntos específicos de proteínas alvo.
Os cientistas agora reconhecem que alguns medicamentos contra o câncer, incluindo o medicamento mais vendido para mieloma lenalidomida (Revlimid), funcionam ligando-se ao cereblon. Eles fazem isso de uma maneira que força a marcação de ubiquitina e a consequente destruição de proteínas-chave que promovem a divisão celular – proteínas que não poderiam ser direcionadas facilmente com drogas tradicionais. Inspiradas em parte por esse reconhecimento, as empresas farmacêuticas começaram a desenvolver medicamentos que se ligam ao cereblon – CELMoDs, também chamados de drogas de degradação de proteínas – que funcionarão ainda melhor contra o mieloma e outros cânceres.
Um problema persistente para o campo tem sido o fato de que algumas dessas drogas se ligam fortemente ao cereblon, mas não causam degradação suficiente de seus alvos proteicos. Entender por que isso acontece tem sido difícil. Os cientistas queriam usar métodos de imagem de alta resolução para mapear a estrutura atômica do cereblon e estudar sua dinâmica quando vinculado por CELMoDs. Mas o cereblon é uma proteína relativamente frágil que tem sido difícil de capturar com esses métodos de imagem.
No estudo, Watson passou mais de um ano desenvolvendo uma receita para estabilizar o cereblon em associação com uma proteína parceira do sistema de ubiquitina, a fim de obter imagens com microscopia eletrônica de baixa temperatura (crio-EM). Desta forma, ele foi capaz de resolver a estrutura do cereblon em escala quase atômica. Watson também fotografou o complexo cereblon-parceiro com compostos CELMoD e proteínas alvo.
Os dados estruturais revelaram que os CELMoDs devem se ligar ao cereblon de uma maneira que altera sua forma ou conformação. Cereblon, os pesquisadores determinaram, tem uma conformação “aberta” padrão, mas deve ser alterada para uma conformação “fechada” particular para a marcação de proteínas-alvo com ubiquitina.
O principal significado da descoberta é que as empresas farmacêuticas que desenvolvem CELMoDs agora têm uma ideia muito melhor do que seus medicamentos candidatos devem fazer para serem eficazes.
“As empresas vêm desenvolvendo drogas de degradação de proteínas que se ligam ao cereblon que podem ser melhores degradantes, mas elas não sabiam que isso acontecia porque as drogas são melhores em conduzir essa conformação fechada”, diz Watson. “Então agora eles sabem e podem testar suas drogas para esta propriedade chave.”
A receita inovadora de Watson para estabilizar o cereblon em preparação para imagens crio-EM também está sendo amplamente adotada por pesquisadores neste campo.
Lander diz que seu laboratório espera agora facilitar o desenvolvimento de drogas de degradação de proteínas que funcionam ligando-se a outras proteínas adaptadoras de ubiquitina-proteassoma além do cereblon. Como ele observa, a grande atração da estratégia de drogas de degradação de proteínas é que ela pode ser usada para atingir praticamente qualquer proteína relevante para a doença, incluindo a classe muito grande de proteínas que não podem ser atacadas com drogas tradicionais.
“Os compostos de cola molecular CELMoD são reguladores alostéricos da conformação do cereblon” foi co-autoria de Edmond “Randy” Watson, Scott Novick, Patrick Griffin e Gabriel Lander da Scripps Research; e Mary Matyskiela, Philip Chamberlain, Andres Hernandez de la Peña, Jin-Yi Zhu, Eileen Tran e Ingrid Wertz de Bristol Myers Squibb.
A pesquisa foi apoiada por Bristol Myers Squibb.
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