Cérebro fetal é afetado quando a mãe luta contra uma gripe grave: novo estudo com camundongos explica como

A nova pesquisa da Universidade de Illinois Urbana-Champaign usando vírus influenza vivo adaptado a camundongos melhora experimentos anteriores com camundongos para explicar o processo em um nível celular e molecular. Ela também indica que as alterações cerebrais fetais são mais prováveis ​​quando a gravidade da infecção da mãe atinge um limite específico.

“Nossos dados fornecem evidências realmente convincentes para um limite de gravidade de infecção, que imita o que vemos em humanos. Há apenas um subconjunto de infecções maternas que serão graves o suficiente para causar preocupações como essa. Dito isso, as grávidas devem definitivamente tomar a vacina contra a gripe para reduzir seus riscos”, disse a autora sênior do estudo, Adrienne Antonson, professora assistente no Departamento de Ciências Animais, parte do College of Agricultural, Consumer and Environmental Sciences em Illinois.

O estudo é um dos poucos a investigar a infecção materna em camundongos usando vírus influenza vivo em doses que replicam surtos de gripe sazonal em humanos. “Isso significa que nossos resultados são mais relevantes para a infecção patológica humana”, disse a autora principal do estudo, Ashley Otero, uma estudante de doutorado no Programa de Neurociências em Illinois.

A equipe de Antonson infectou camundongos grávidos com vírus influenza A vivo, em vez de um imitador viral — uma molécula inerte que imita o comportamento viral — usado pela maioria dos grupos de pesquisa nas últimas décadas. O imitador viral provoca a resposta imune inata, amplamente categorizada como inflamação não específica, que ocorre dentro de 24 a 48 horas da infecção.

Esses estudos forneceram pistas importantes sobre quais proteínas inflamatórias são feitas pela mãe e como elas interagem com o cérebro fetal. Mas Otero diz que imitadores virais podem induzir respostas imunes ligeiramente diferentes do que o vírus vivo na mãe e no feto, e eles falham em capturar o que acontece durante a resposta imune adaptativa da mãe, que ocorre mais tarde e ajuda um animal a “lembrar” de infecções passadas.

Para abordar essas questões, a equipe submeteu os camundongos a uma de duas doses do vírus — representando uma infecção moderada ou grave — no momento da gestação mais próximo do fim do primeiro trimestre em humanos. Então, dois e sete dias após a infecção, eles rastrearam como a infecção progrediu nos pulmões e intestinos da mãe, bem como como os produtos da resposta imune da mãe interagiram com o cérebro fetal. Eles também mediram as propriedades físicas dos cérebros fetais, incluindo a espessura do córtex, que tem sido associada a distúrbios do neurodesenvolvimento em humanos.

Vários estudos importantes de imitação viral em camundongos implicaram uma proteína imune chamada interleucina-17 — fabricada principalmente por células T helper (Th)-17 no trato intestinal da mãe — em mudanças no cérebro fetal e comportamentos semelhantes a distúrbios do neurodesenvolvimento após o nascimento. Mas o vírus vivo não ativou essa proteína.

“No começo, quando vi que a interleucina-17 não estava elevada em nossas mães por causa da infecção por influenza, fiquei convencido de que não veríamos nenhuma mudança no cérebro fetal em desenvolvimento”, disse Otero. “Mas, curiosamente, vimos respostas muito semelhantes no neocórtex em desenvolvimento, incluindo reduções drásticas nas camadas neuronais superiores em fetos de mães que tiveram a infecção de dose mais alta.”

Otero explica ainda que estudos humanos post-mortem documentaram estruturas corticais menores em pessoas com esquizofrenia e transtorno do espectro autista. “Então, nossos resultados estavam realmente alinhados com o que vemos em cérebros humanos.”

Antonson acrescentou: “Não achamos que será apenas uma molécula inflamatória que está causando todas essas coisas diferentes. Mas esta é a primeira vez que esta via foi completamente investigada e comparada com modelos que, até agora, demonstraram que a interleucina-17 está realmente envolvida. É por isso que é importante ir além dos modelos de imitação viral para o verdadeiro vírus vivo.”

Tendo descartado a interleucina-17, pelo menos nos pontos de tempo que estudaram, a equipe rastreou células imunes no cérebro fetal. A microglia, que se infiltra no cérebro e interage com neurônios em desenvolvimento, tinha assinaturas de atividade inflamatória aumentada em fetos de mães infectadas com gripe em altas doses. Os macrófagos associados à borda fetal (BAMs), que margeiam as superfícies do cérebro e fornecem vigilância imunológica constante, também eram mais ativos e abundantes. Ambos os tipos de células normalmente auxiliam no desenvolvimento saudável do cérebro, mas Otero e Antonson acham que quando são estimulados a um estado hiperativo, eles podem atacar em vez de apoiar neurônios saudáveis ​​em desenvolvimento.

Estudos de imitação viral também implicaram microglia hiperativa em causar deformidades cerebrais fetais, mas a atividade de BAM é vastamente pouco estudada. Otero planeja dar continuidade com mais pesquisas para entender o papel dos BAMs na infecção pré-natal por influenza.

Antonson enfatiza que a infecção materna é apenas um dos muitos fatores de risco para distúrbios do neurodesenvolvimento.

“Esses distúrbios são causados ​​por uma infinidade de elementos, incluindo fatores ambientais, genética, exposições farmacológicas e muito mais. Estamos nos concentrando apenas neste período intrauterino, mas o período pós-natal inicial é importante, e a adolescência é importante. É apenas uma fatia de uma torta muito complicada.”

A pesquisa foi apoiada pelo Roy J. Carver Charitable Trust (subvenção nº 23-5683), pelo USDA NIFA Research Capacity Fund (projeto Hatch nº ILLU-538-940), pelo Departamento de Ciências Animais e pelo College of ACES.

Antonson também é afiliado ao Instituto Beckman, à Iniciativa de Sistemas Microbianos e ao Instituto Carl R. Woese de Biologia Genômica em Illinois.