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O que impulsiona o crescimento do tumor? São algumas células desonestas impondo sua vontade sobre tecidos saudáveis, ou tecidos doentes trazendo à tona o pior em células pacíficas? Ou é um vai-e-vem, um diálogo entre os dois? De acordo com um novo estudo, pode ser o último, pelo menos quando se trata da progressão de um câncer de pele comum.
Os pesquisadores descobriram que um único gene mutante em uma célula-tronco saudável pode iniciar um ciclo de feedback cada vez mais desviante de falta de comunicação entre a célula-tronco cancerígena e o tecido circundante, alimentando o desenvolvimento de um tumor maligno. As descobertas sugerem que muitas das mutações no câncer podem simplesmente estar estabelecendo em pedra um caminho já forjado pelo diálogo aberrante das células-tronco tumorais com o ambiente. Se esses resultados, publicados em Naturezasejam amplamente aplicáveis, as descobertas podem abrir caminho para novas abordagens para o tratamento de vários tipos de câncer.
“Não é apenas que o câncer molda o microambiente, ou que o ambiente afeta o tumor”, diz o primeiro autor Shaopeng Yuan, estudante de pós-graduação no laboratório de Elaine Fuchs na Universidade Rockefeller. “Nosso estudo mostra que há interferência entre o microambiente e as células-tronco nos tumores. Elas se comunicam umas com as outras e criam um ciclo de fatores promotores de tumor”.
Destaque para o carcinoma de células escamosas
No coração de quase todos os tumores está um pequeno subconjunto de células-tronco cancerígenas. Resistentes à quimioterapia e imunoterapia, essas sementes malignas são as células responsáveis por manter o tumor vivo e são peças-chave no processo que transforma crescimentos benignos em doença metastática. E por trás de muitas células-tronco cancerígenas, incluindo as de pele, pâncreas, pulmão e câncer colorretal, está um gene RAS que, quando mutado, permite que as células-tronco teciduais ignorem os sinais ambientais normais e se desviem de seu curso natural, promovendo reações fora do comum. controlar o crescimento dos tecidos.
Para entender melhor os pontos mais delicados dessa interação, Yuan e seus colegas voltaram sua atenção para o carcinoma de células escamosas, um câncer de pele ligado a mutações RAS. A equipe começou induzindo HRAS mutante (o membro da família RAS mais comum em cânceres de pele) em células-tronco individuais da pele e monitorando como as células-tronco cancerígenas interagiam com o tecido circundante. “Com o tempo, o diálogo entre a célula-tronco cancerígena e seu microambiente tornou-se cada vez mais aberrante”, diz Fuchs. “Ao decifrarmos o diálogo, percebemos que a falta de comunicação entre a célula-tronco e seu microambiente resultou na ativação de praticamente o mesmo caminho que está ativo nos cânceres humanos correspondentes que abrigam uma alta carga mutacional”.
Essa observação levantou uma possibilidade intrigante. Talvez muitas mutações do câncer não estabeleçam o curso de uma doença, mas sim a bloqueiem, afirmando uma progressão maligna já determinada por uma conversa cruzada aberrante entre uma célula-tronco cancerígena e seu microambiente.
Um papel surpreendente para a sinalização da leptina
Investigando ainda mais como a célula-tronco cancerígena mudou ao confrontar esse novo microambiente tumoral maligno auto-imposto, a equipe percebeu que as células-tronco cancerígenas invasivas começaram inesperadamente a expressar o receptor de leptina, Lepr. Um hormônio produzido por células de gordura e ligado à obesidade, a leptina parecia deslocada em camundongos não obesos portadores de tumores não gordurosos. Lepr não é expresso em epitélio normal e raramente é visto em células tumorais benignas. Aqui, ele apareceu inesperadamente nas células-tronco cancerígenas do estágio avançado do tumor, conhecido como carcinoma de células escamosas (CEC).
Yuan usou a tecnologia CRISPR para mostrar que a sinalização do Lepr e do receptor de leptina era essencial para a progressão do estado benigno para o maligno. Mas de onde vinha a leptina? Não houve aumento aparente nas células de gordura que explicasse a leptina e nem os crescimentos benignos, as células tumorais avançadas ou o microambiente do tumor pareciam expressar o gene da leptina. No entanto, o tumor maligno que expressa o receptor de leptina se beneficiou muito da presença de leptina – quanto mais leptina, mais rápido ele cresceu.
A equipe começou a se perguntar se a leptina, que normalmente circula na corrente sanguínea, chegava ao tumor por meio dos vasos sanguíneos que trazem nutrientes e outros fatores para o tumor. Por meio de uma série de experimentos, eles forneceram evidências convincentes de que esse era o caso. Além disso, eles demonstraram que a sinalização de lepr/leptina dentro das células-tronco do câncer estimulou muitas das vias conhecidas por serem hiperativadas em cânceres, incluindo as vias PI3-quinase, AKT e mTOR. Juntos, os pesquisadores desvendaram como um único oncogene poderia desencadear uma série de falhas de comunicação entre a célula-tronco e seu ambiente, levando à malignidade.
A equipe agora está investigando maneiras de bloquear os receptores de leptina em tumores, pois, ao fazê-lo, poderia jogar uma chave inglesa molecular no loop vicioso e inviabilizar o câncer. “O crosstalk do receptor de leptina/leptina entre as células-tronco cancerígenas e o microambiente gera um ciclo de feedback positivo que alimenta a malignidade”, diz Yuan. “Se bloquearmos esse loop, que é uma das principais vias que impulsionam a progressão do tumor, talvez possamos bloquear a progressão do tumor.”
Os carcinomas de células escamosas afetam não apenas a pele, mas também esôfago, cabeça e pescoço, pulmão e outros tecidos epiteliais e, juntos, constituem o sexto câncer mais comum em todo o mundo. Mas as implicações das descobertas vão além desse câncer em particular. Os biólogos do câncer geralmente assumem que as mudanças na expressão gênica que impulsionam a progressão do tumor são o resultado de muitas mutações acumuladas dentro de uma célula, mas, do ponto de vista de um biólogo de células-tronco, este trabalho mostra como uma única mutação oncogênica pode desencadear eventos que levarão ao câncer. encaminhados por troca aberrante com o microambiente tumoral, independente de mutações subsequentes.
“Nosso estudo mostra que uma mutação oncogênica pode sequestrar um caminho e alcançar a mesma coisa que muitas mutações cumulativas”, diz Yuan. “Estamos sempre procurando por mutações, mas não devemos esquecer de pensar em como parar as vias de sinalização que impulsionam o crescimento do tumor.”
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