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O corpo humano é composto por mais de um bilhão de células que se unem para formar os tecidos e órgãos do nosso corpo. No entanto, as células são estruturas dinâmicas que, por meio de diferentes técnicas, se movem pelo corpo para cumprir diversas funções, como fechar feridas ou transportar nutrientes para outros tecidos.
Compreender como as células cancerosas se movem e tomam decisões nesses ambientes confinados é importante, pois 90% das mortes relacionadas ao câncer envolvem metástases.
Os laboratórios do Dr. Konstantinos Konstantopoulos da Universidade Johns Hopkins e do Dr. Miguel A. Valverde da UPF, juntamente com equipes dos EUA e Canadá têm trabalhado juntos nos últimos seis anos para desvendar como as células cancerosas usam o movimento de íons por meio de canais iônicos -estímulos que deformam as membranas celulares- para adaptar seu movimento a diferentes tensões mecânicas e ambientes. Os resultados desta pesquisa foram publicados em dois estudos nas revistas Natureza e Comunicações da Natureza.
Nesses dois novos estudos, os cientistas se perguntaram:
1) como as células cancerosas polarizam os mecanismos de transporte de íons na borda de ataque e na borda de fuga das células para se moverem por espaços estreitos; e
2) como as células cancerosas otimizam o movimento quando a viscosidade do fluido é alta.
Para abordar essas questões importantes, eles estudaram o movimento das células em meios tridimensionais gerados usando técnicas de bioengenharia, que se assemelham aos caminhos pelos quais as células normalmente se movem em nossos corpos. Proteínas-chave foram localizadas dentro da célula usando microscopia de alta resolução, volume celular, movimentos de íons e atividade elétrica foram registrados, e eles avaliaram como a expressão de diferentes genes que são importantes para a progressão do câncer muda.
Primeiro estudo: usando a água como propulsão
No primeiro estudo, publicado em Comunicações da Natureza, a equipe internacional descobriu que as células cancerígenas podem se mover em espaços confinados simplesmente absorvendo água na borda frontal da célula e liberando-a na borda traseira. Eles fazem isso sem a necessidade de estabelecer interações moleculares com as paredes do tecido circundante. “Funciona como uma hélice hidráulica, semelhante ao dispositivo que Tom Clancy ficcionalizou para impulsionar um submarino em seu romance. A caça ao outubro vermelho”, explica o Dr. Miguel Valverde.
“As células cancerosas podem se mover em espaços confinados simplesmente transferindo água da borda de ataque para a borda de fuga da célula.”
Na vida real, isso é possível porque em sua vanguarda, as células acumulam um sistema de transporte de íons, o trocador de sódio/próton (NHE1), que carrega a célula com sódio o que aumenta a pressão osmótica e favorece a entrada de água na célula.
Ao mesmo tempo, as células cancerosas concentram a proteína SWELL1 em sua borda de fuga. SWELL1 (também conhecido como LRRC8A) é um canal de cloreto ativado por aumentos no conteúdo de água celular que facilita a saída de cloreto e água.
O resultado final da ação coordenada desses dois sistemas de transporte de íons nas bordas dianteira e traseira permite o movimento das células. Mais importante, o estudo mostra que a atividade desses dois sistemas é essencial para o movimento das células cancerosas para fora dos vasos sanguíneos e no desenvolvimento de metástases.
Segundo estudo: movendo-se através da viscosidade usando músculos e esqueleto celular
No segundo estudo, publicado em Naturezaos cientistas questionaram como as mudanças na viscosidade no ambiente celular podem condicionar a maneira como as células cancerígenas se movem e se comportam.
A viscosidade mede a resistência que um fluido exerce sobre qualquer coisa que se mova nele ou com ele. Como tal, o bom senso e a engenharia fundamental indicam que as partículas inertes se movem mais lentamente em meios de alta viscosidade.
Os cientistas agora demonstraram um efeito que a priori pode parecer contra-intuitivo: a alta viscosidade promove a migração, a invasão, bem como o extravasamento de células tumorais – saindo dos vasos sanguíneos – e a colonização pulmonar.
“As células do nosso corpo estão constantemente expostas a fluidos de viscosidades variadas”, continua Valverde. “Em algumas situações patológicas, como o crescimento do tumor, a viscosidade local ao redor do tumor inicial aumenta devido à degradação anormal de proteínas ou compressão das vias de drenagem normais – os vasos linfáticos. Além disso, à medida que o câncer se espalha para outras partes do corpo, as células têm que viajar por espaços cheios de fluidos intersticiais e sangue, que são mais viscosos do que a água.”
Em estudos anteriores, a equipe de Valverde demonstrou que as células se adaptam a situações de alta viscosidade ativando uma proteína chamada TRPV4, um canal iônico que facilita a entrada de cálcio na célula, o que seria impossível devido à membrana lipídica que delimita a célula e é impermeável aos íons . O cálcio é um elemento que, quando aumentado dentro da célula, controla várias funções celulares.
Com esse pano de fundo em mente, a equipe internacional de cientistas postulou que as células cancerígenas expostas a alta viscosidade podem usar um mecanismo semelhante para aumentar sua motilidade e disseminação. E eles estavam certos… mas com surpresas interessantes!!!
Ao expor as células cancerosas à alta viscosidade, observaram que o primeiro elemento celular que respondeu a esse estímulo foi a proteína actina, que faz parte do citoesqueleto e molda o corpo da célula. Isso inicia uma cascata de eventos moleculares que termina com a ativação do canal TRPV4, que por sua vez ativa uma cascata de eventos intracelulares que resultam no reforço do citoesqueleto celular e na ativação de proteínas motoras.
Curiosamente, por meio de todas essas mudanças as células modificam seus meios de migração e não empregam mais o movimento da água. Nessas condições, eles usam seu “esqueleto e músculos” celulares, bem como interações com as paredes circundantes para se impulsionarem mais rapidamente. Nas palavras da Dra.Selma Serra da UPF, coautora do estudo, “é como se as células tivessem ido para a academia para treinar pesado – sob altas cargas viscosas – e ter um melhor desempenho quando são fisicamente desafiadas em sua jornada do tumor primário ao seu destino final em metástases distantes.”
Os autores do estudo também descobriram que as células não apenas se movem mais rapidamente quando cercadas por fluidos de alta viscosidade, mas também quando foram previamente expostas a esses fluidos e depois removidas. Em outras palavras, as células podem não apenas detectar e responder à viscosidade elevada, mas também podem desenvolver uma memória de sua exposição a essa condição.
Qual a importância da descoberta?
A grande maioria das pesquisas em biologia celular é conduzida em meios de cultura de células com viscosidades próximas à da água. “Em nosso trabalho, definimos pela primeira vez como as células detectam e respondem aos níveis fisiologicamente relevantes de viscosidade do fluido em que são comumente encontradas no corpo de pacientes saudáveis e doentes”, explica o coordenador do estudo, Dr. Konstantopoulos. “A definição do mecanismo molecular utilizado pelas células para se adaptar às mudanças na viscosidade do meio foi uma tour de force em que tivemos que mudar nossa ideia preconcebida de quais elementos celulares são os primeiros a responder a esse tipo de estímulo mecânico.”
A grande coordenação entre os elementos estruturais das células – seu citoesqueleto de actina e miosina – com os mecanismos de transporte de íons e água que regulam o volume celular marca um grande avanço em nossa compreensão da mecanobiologia celular.
Dr. Valverde explica o grande avanço representado pela demonstração de que as células cancerosas têm a capacidade de formar memória em resposta à pré-exposição/pré-condicionamento em altas viscosidades e destaca a importância do trabalho em equipe. “Nossos trabalhos também são um bom exemplo da necessidade de colaboração multidisciplinar – bioengenheiros, geneticistas, biofísicos teóricos, biólogos celulares e fisiologistas – cada um com uma abordagem diferente, mas complementar, que nos permite buscar respostas para problemas complexos”, conclui.
Qual é o próximo? Implicações para o desenvolvimento de medicamentos
Será muito informativo examinar como os tumores primários e as células cancerígenas que se espalham a partir de tumores primários respondem a mudanças locais na viscosidade do fluido extracelular encontrado no corpo durante a progressão da doença e durante a invasão no microambiente tecidual. O desenvolvimento e otimização de biossensores que permitem a medição em tempo real da viscosidade do fluido extracelular, juntamente com imagens de células cancerígenas em animais vivos, serão cruciais para abordar este ponto. “Nesta fase, não podemos propor uma intervenção molecular específica para combater a metástase do câncer, mas acreditamos que as moléculas e a via que identificamos em nosso estudo podem ser usadas como alvos farmacológicos para possíveis terapias contra o câncer”, explica Valverde.
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