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Biópsias líquidas são exames de sangue que podem medir em série o DNA tumoral circulante (DNA livre de células que é liberado na corrente sanguínea pelas células cancerígenas que morrem). Quando usados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado submetidos à imunoterapia, eles podem identificar pacientes que poderiam se beneficiar do tratamento com medicamentos adicionais, de acordo com um ensaio clínico de fase 2 realizado nos EUA e no Canadá. O ensaio é liderado por investigadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e do Instituto Bloomberg-Kimmel de Imunoterapia contra o Câncer, do BC Cancer e do Canadian Cancer Trials Group (CCTG).
Os resultados, publicados em 9 de outubro na revista Medicina da Naturezasugerem que as análises de ctDNA podem ser usadas como um marcador precoce da resposta à imunoterapia e podem ajudar a orientar a terapia.
As imunoterapias são medicamentos que libertam o poder do sistema imunitário contra o cancro. Apesar do seu sucesso na melhoria da sobrevivência, representam um desafio à utilização padrão de imagiologia para determinar a resposta ao tratamento, porque as alterações na imagiologia podem nem sempre reflectir o quão bem a imunoterapia está a funcionar. As biópsias líquidas podem ajudar a determinar quais pacientes estão se beneficiando das imunoterapias disponíveis e podem ser um novo desfecho para ensaios clínicos que testam esses tratamentos. Embora os relatórios iniciais sejam promissores, a melhor forma de utilizar estas abordagens não foi estabelecida através de um ensaio clínico.
O ensaio clínico BR.36 (NCT04093167) foi projetado para estabelecer o papel do ctDNA como uma medição precoce da resposta à imunoterapia, primeiro definindo a resposta do ctDNA, seu tempo e como ela se compara ao padrão ouro de testes de imagem e, em seguida, usando a resposta do ctDNA para orientar o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
A primeira fase do ensaio BR.36 descobriu que, através de testes em série de ctDNA utilizando sequenciação de próxima geração (uma tecnologia avançada que pode sequenciar rapidamente milhões de alvos genéticos), as respostas de imunoterapia foram detectadas precocemente, numa média de oito semanas após o início do tratamento. Uma resposta de ctDNA (ctDNA não mais detectado no sangue) refletiu a redução do tumor por imagem, no entanto, houve exceções notáveis que mostraram que a resposta de ctDNA pode capturar a sobrevivência com mais precisão, especialmente para pacientes com doença estável na imagem.
Em comparação com os pacientes que não tiveram resposta de ctDNA, os pacientes com resposta de ctDNA tiveram uma sobrevida livre de progressão mais longa (o tempo em que a doença não piora), uma diferença de 2,6 meses versus 5,03 meses, respectivamente. Além disso, os pacientes com resposta de ctDNA tiveram uma sobrevida global mais longa, com a sobrevida mediana não alcançada no momento da análise.
“Há uma necessidade clínica não atendida de implementar análises moleculares minimamente invasivas em tempo real para compreender as respostas dos pacientes aos tratamentos de câncer e orientar a tomada de decisões clínicas”, diz o principal autor do estudo, Valsamo “Elsa” Anagnostou, MD, Ph.D., diretor do biorrepositório de oncologia torácica da Johns Hopkins, líder do Precision Oncology Analytics, colíder do Johns Hopkins Molecular Tumor Board e codiretor do Lung Cancer Precision Medicine Center of Excellence. “Nosso estudo demonstra que a resposta do ctDNA se correlacionou com o tamanho do tumor observado nos exames de imagem, que é o padrão-ouro para monitorar a resposta aos tratamentos de câncer e parece estar melhor correlacionada com a sobrevivência. Isso sugere que o ctDNA pode ser usado como uma estratégia para identificar pacientes de alto risco da progressão da doença que poderiam beneficiar de uma mudança no seu regime terapêutico.”
Os investigadores levantaram a hipótese de que as biópsias líquidas preveriam com rapidez e precisão os resultados para os pacientes. Durante a primeira fase do estudo BR.36, os investigadores inscreveram 50 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático em seis centros médicos nos EUA e no Canadá, entre maio de 2020 e setembro de 2022. Quase todos os pacientes eram fumantes e 92% não receberam terapias anteriores. O grupo era 82% branco, 52% feminino e 56% com 65 anos ou mais. Os objetivos eram identificar o ponto de tempo ideal para a resposta molecular do ctDNA e ver quão bem a resposta molecular se correlacionava com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), o padrão para medir a resposta ao tratamento do câncer, monitorando as mudanças no tamanho do tumor, conforme visto na imagem.
Os pacientes receberam o medicamento imunoterápico pembrolizumabe com base no tratamento padrão, em infusão de 200 mg ou 2 mg/kg a cada três semanas. Após os primeiros três ciclos, os investigadores poderiam mudar para uma infusão de 400 mg ou 4 mg/kg a cada seis semanas. Os pacientes permaneceram no estudo até receberem 24 meses de terapia, apresentarem toxicidade medicamentosa inaceitável ou os exames de imagem revelarem progressão da doença.
Os investigadores realizaram avaliações de resposta RECIST a cada seis semanas até a semana 12, e em intervalos mais longos a partir de então. Eles também coletaram amostras de sangue de pacientes antes da administração do tratamento no primeiro dia do primeiro ciclo (linha de base), no primeiro dia do segundo ciclo (três semanas de tratamento) e no primeiro dia do terceiro ciclo (seis semanas) de tratamento. . Estes foram utilizados para realizar uma avaliação da resposta do ctDNA nestes momentos e para definir a resposta molecular como depuração do ctDNA no primeiro dia do terceiro ciclo de tratamento com pembrolizumab. As análises da resposta molecular foram avaliadas usando a plataforma de biópsia líquida elio da Personal Genome Diagnostics (PGDx), que “representa uma excelente oportunidade para adaptar a imunoterapia para melhorar a interpretação dos padrões de resposta e progressão do tumor durante o tratamento”, afirma Mark Sausen, Ph.D. ., diretor executivo e chefe de inovação tecnológica, PGDx, Labcorp.
“A resposta do ctDNA é particularmente informativa para compreender a complexidade da doença estável nos exames de imagem, o que representa uma fração considerável de pacientes nos quais os exames de imagem não conseguem detectar de forma oportuna e precisa a magnitude da resposta terapêutica”, diz Anagnostou.
Implementando os resultados da primeira fase do ensaio BR.36, os investigadores avançaram com a segunda fase do ensaio, na qual avaliarão o potencial benefício clínico da adaptação do tratamento para pacientes com cancro do pulmão com base nas suas respostas de ctDNA após dois ciclos. do tratamento com pembrolizumabe. A resposta do ctDNA será usada para identificar pacientes com câncer de pulmão com alto risco de progressão da doença, que serão posteriormente randomizados para intensificação do tratamento com pembrolizumabe e quimioterapia versus continuação do pembrolizumabe.
“O Cancer Research Institute (CRI) tem o prazer de investir na Fase 2 deste ensaio clínico”, disse Jay Campbell, diretor administrativo do CRI Anna-Maria Kellen Clinical Accelerator. “Isto está sendo concebido como um estudo de registro, o que significa que se o estudo atingir seu objetivo primário, o ensaio de detecção de ctDNA usado no estudo BR.36 poderá ser aprovado. Isso poderia levar a que a avaliação molecular por biópsias líquidas se tornasse o meio padrão de avaliar se pacientes de primeira linha com câncer de pulmão de células não pequenas estão respondendo às imunoterapias contra o câncer, em comparação com a avaliação radiográfica convencional da resposta”.
Janet Dancey, MD, diretora do Canadian Cancer Trials Group, afirma: “O ctDNA tem o potencial de melhorar nossa capacidade de aconselhar os pacientes sobre as melhores opções de tratamento para eles. Pode ser melhor do que a imagem tradicional para determinar mudanças nos tratamentos ou fornecer garantia que os pacientes devem continuar o tratamento atual. Nosso estudo inicial indica resultados promissores, e avançaremos com um estudo maior para mostrar claramente se o monitoramento do ctDNA fornece informações úteis com base nas recomendações de tratamento”.
Os co-autores do estudo foram Cheryl Ho, Presidente Canadense de Estudos do BCCA-Vancouver Cancer Center na Colúmbia Britânica, Canadá, e Benjamin Levy, Julie Brahmer, Archana Balan e Noushin Niknafs da Johns Hopkins. Outros autores eram do Ottawa Hospital Research Institute, no Canadá; Juravinski Cancer Center em Hamilton, Canadá; Princess Margaret Cancer Centre em Toronto, Canadá; Centro de Ciências da Saúde Kingston em Kingston, Canadá; Grupo Canadense de Testes de Câncer em Kingston, Canadá; Diagnóstico Pessoal do Genoma (Labcorp) em Baltimore; e o Instituto de Pesquisa do Câncer em Nova York, NY
O ensaio foi financiado pelo Instituto de Pesquisa do Câncer, pela Fundação Mark para Pesquisa do Câncer e Diagnóstico do Genoma Pessoal. As análises foram apoiadas em parte pela Canadian Cancer Society (concessão 707213); os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (concessão CA121113) e a Commonwealth Foundation.
Anagnostou recebe financiamento de pesquisa para a Universidade Johns Hopkins da Astra Zeneca e da Personal Genome Diagnostics; recebeu financiamento de pesquisa para a Universidade Johns Hopkins da Bristol-Myers Squibb e da Delfi Diagnostics nos últimos cinco anos e é membro do conselho consultivo da Astra Zeneca e da Neogenomics. Ela é inventora de vários pedidos de patente apresentados pela Universidade Johns Hopkins relacionados a análises genômicas de câncer, monitoramento da resposta terapêutica de ctDNA e características imunogenômicas de resposta à imunoterapia que foram licenciadas para uma ou mais entidades. Nos termos destes acordos de licença, a universidade e os inventores têm direito a taxas e distribuições de royalties. Estas relações são geridas pela Universidade Johns Hopkins de acordo com as suas políticas de conflito de interesses.
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