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Os cânceres geralmente liberam moléculas na corrente sanguínea que alteram patologicamente o fígado, levando-o a um estado inflamatório, causando acúmulo de gordura e prejudicando suas funções normais de desintoxicação, de acordo com um estudo de pesquisadores da Weill Cornell Medicine. Esta descoberta ilumina um dos mecanismos de sobrevivência mais insidiosos do câncer e sugere a possibilidade de novos testes e drogas para detectar e reverter este processo.
No estudo, publicado em 24 de maio na Natureza, os pesquisadores descobriram que uma grande variedade de tipos de tumores que crescem fora do fígado reprogramam remotamente o fígado para um estado semelhante à doença hepática gordurosa por meio da secreção de vesículas e partículas extracelulares (EVPs) contendo ácidos graxos. Os cientistas encontraram evidências desse processo em modelos animais de câncer e no fígado de pacientes humanos com câncer.
“Nossas descobertas mostram que os tumores podem levar a complicações sistêmicas significativas, incluindo doença hepática, mas também sugerem que essas complicações podem ser tratadas com tratamentos futuros”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. David Lyden, professor de cardiologia pediátrica da Stavros S. Niarchos. e professor de pediatria e de biologia celular e do desenvolvimento na Weill Cornell Medicine.
Nas últimas duas décadas, o Dr. Lyden, que também é membro do Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health e do Sandra and Edward Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medicine, e seu grupo de pesquisa têm estudado os efeitos sistêmicos dos cânceres . Esses efeitos refletem estratégias específicas que os cânceres usam para garantir sua sobrevivência e acelerar sua progressão. Em seu trabalho publicado em 2015, por exemplo, a equipe descobriu que os cânceres pancreáticos secretam moléculas encapsuladas em vesículas extracelulares, que viajam pela corrente sanguínea, são captadas pelo fígado e preparam o órgão para suportar o crescimento de novos tumores metastáticos.
No novo estudo, os pesquisadores descobriram um conjunto diferente de alterações hepáticas causadas por células cancerígenas distantes que observaram em modelos animais de câncer de osso, pele e mama que metastatizam para outros órgãos, mas não para o fígado. A principal descoberta do estudo é que esses tumores induzem o acúmulo de moléculas de gordura nas células do fígado, conseqüentemente reprogramando o fígado de uma forma que se assemelha à condição relacionada à obesidade e ao álcool, conhecida como doença hepática gordurosa.
A equipe também observou que os fígados reprogramados têm altos níveis de inflamação, marcados por níveis elevados de fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e baixos níveis de enzimas metabolizadoras de drogas chamadas citocromo P450, que quebram moléculas potencialmente tóxicas, incluindo muitas moléculas de drogas. A redução observada nos níveis de citocromo P450 pode explicar por que os pacientes com câncer geralmente se tornam menos tolerantes à quimioterapia e outras drogas à medida que a doença progride.
Os pesquisadores traçaram essa reprogramação do fígado para EVPs que são liberados pelos tumores distantes e carregam ácidos graxos, especialmente o ácido palmítico. Quando absorvido por células imunes residentes no fígado chamadas células de Kupffer, a carga de ácidos graxos desencadeia a produção de TNF-α, que consequentemente leva à formação de fígado gorduroso.
Embora os pesquisadores tenham usado principalmente modelos animais de câncer no estudo, eles observaram mudanças semelhantes nos fígados de pacientes com câncer pancreático recém-diagnosticados que mais tarde desenvolveram metástases não hepáticas.
“Uma de nossas observações mais impressionantes foi que esta condição de fígado gorduroso induzida por EVP não co-ocorreu com metástases hepáticas, sugerindo que causar fígado gorduroso e preparar o fígado para metástase são estratégias distintas que os cânceres usam para manipular a função hepática”, disse co -primeiro autor Dr. Gang Wang, um associado de pós-doutorado no laboratório Lyden. O Dr. Jianlong Li, um colaborador científico do laboratório Lyden, também é co-autor do estudo.
Os cientistas suspeitam que a condição do fígado gorduroso beneficia os cânceres em parte, transformando o fígado em uma fonte de energia baseada em lipídios para alimentar o crescimento do câncer.
“Vemos nas células do fígado não apenas um acúmulo anormal de gordura, mas também uma mudança no processamento normal de lipídios, de modo que os lipídios que estão sendo produzidos são mais vantajosos para o câncer”, disse o co-autor sênior Dr. Robert Schwartz , professor associado de medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e membro do Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine e hepatologista do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Esse pode não ser o único benefício que os cânceres obtêm dessa alteração hepática. “Também existem moléculas cruciais envolvidas na função das células imunológicas, mas sua produção é alterada nesses fígados gordurosos, sugerindo que essa condição também pode enfraquecer a imunidade antitumoral”, disse o co-autor sênior Dr. Haiying Zhang, professor assistente de célula e biologia do desenvolvimento em pediatria na Weill Cornell Medicine.
Os pesquisadores conseguiram mitigar esses efeitos sistêmicos dos tumores no fígado implementando estratégias como bloquear a liberação de EVP tumoral, inibir o empacotamento de ácido palmítico em EVPs tumorais, suprimir a atividade do TNF-α ou eliminar células Kupffer nos modelos animais experimentais . Os pesquisadores estão investigando ainda mais o potencial de implementar essas estratégias em pacientes humanos para bloquear esses efeitos remotos de tumores no fígado e explorando a possibilidade de utilizar a detecção de ácido palmítico em EVPs tumorais circulando no sangue como um sinal de alerta potencial de doença avançada. Câncer.
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