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Reduzir a metilação de um RNA mensageiro chave pode promover a migração de macrófagos para o cérebro e melhorar os sintomas da doença de Alzheimer em um modelo de camundongo, de acordo com um novo estudo publicado em 7 de março na revista de acesso aberto PLOS Biologia por Rui Zhang da Universidade Médica da Força Aérea em Xian, Shaanxi, China. Os resultados iluminam um caminho para a entrada de células imunes periféricas no cérebro e podem fornecer um novo alvo para o tratamento da doença de Alzheimer.
Um gatilho presumido para o desenvolvimento da doença de Alzheimer é o acúmulo de placas proteicas extracelulares de beta-amilóide no cérebro. Altos níveis de beta-amilóide em camundongos levam à neurodegeneração e sintomas cognitivos reminiscentes da doença de Alzheimer humana, e a redução de beta-amilóide é um objetivo importante no desenvolvimento de novos tratamentos.
Um caminho potencial para se livrar do beta-amilóide é a migração de células mielóides derivadas do sangue para o cérebro e sua maturação em macrófagos, que, junto com a microglia residente, podem consumir o beta-amilóide. Essa migração é um fenômeno complexo controlado por vários atores que interagem, mas um potencialmente importante é a metilação do RNA mensageiro dentro das células mieloides.
O tipo mais comum de metilação do mRNA, chamado m6A, é realizado pela enzima METTL3, então os autores primeiro perguntaram se a deficiência de METTL3 nas células mielóides teve algum efeito na cognição no modelo de camundongo com doença de Alzheimer. Eles descobriram que sim – ratos tratados tiveram melhor desempenho em vários testes cognitivos, um efeito que pode ser inibido quando eles bloqueiam a migração de células mieloides para o cérebro.
Como a diminuição da metilação do mRNA promove a migração de células mieloides? Os autores elucidaram um mecanismo complexo. Por meio da análise de padrões de expressão de mRNA e outras técnicas, eles mostraram que a depleção de METTL3 reduziu a atividade de uma proteína chave do leitor m6A, que reconhece mRNAs modificados por m6A e promove sua tradução em proteína. Isso levou ao declínio de outra proteína, e isso inibiu a produção de outra proteína, chamada ATAT1. A perda de ATAT1 reduziu a ligação dos grupos acetil aos microtúbulos, e essa redução, por sua vez, promoveu a migração das células mielóides para o cérebro, seguida de maturação em macrófagos, aumento da depuração de beta-amilóide e melhora da cognição em camundongos.
“Nossos resultados sugerem que as modificações do m6A são alvos potenciais para o tratamento da doença de Alzheimer”, concluíram os autores, observando que muito sobre esse caminho na doença de Alzheimer ainda precisa ser explorado. Como a metilação do mRNA tem um efeito fundamental em uma ampla variedade de alvos a jusante, o desenvolvimento eficaz de medicamentos dentro dessa via pode exigir um movimento mais a jusante para evitar efeitos indesejados.
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