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Pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas demonstraram que restaurar terapeuticamente os níveis “jovens” de uma subunidade específica da enzima telomerase pode reduzir significativamente os sinais e sintomas do envelhecimento em modelos pré-clínicos. Se estes resultados forem confirmados em estudos clínicos, poderá haver implicações terapêuticas para doenças relacionadas com a idade, como Alzheimer, Parkinson, doenças cardíacas e cancro.
O estudo, publicado hoje em Célula, identificaram um composto de pequena molécula que restaura os níveis fisiológicos da transcriptase reversa da telomerase (TERT), que normalmente é reprimida com o início do envelhecimento. A manutenção dos níveis de TERT em modelos de laboratório envelhecidos reduziu a senescência celular e a inflamação dos tecidos, estimulou a formação de novos neurônios com melhora da memória e melhorou a função neuromuscular, o que aumentou a força e a coordenação.
Os pesquisadores mostram que o TERT funciona não apenas para estender os telômeros, mas também atua como um fator de transcrição para afetar a expressão de muitos genes que dirigem a neurogênese, o aprendizado e a memória, a senescência celular e a inflamação.
“A repressão epigenética da TERT desempenha um papel importante no declínio celular observado no início do envelhecimento, regulando genes envolvidos na aprendizagem, memória, desempenho muscular e inflamação”, disse o autor correspondente Ronald DePinho, MD, professor de Biologia do Câncer. “Ao restaurar farmacologicamente os níveis de TERT na juventude, reprogramamos a expressão desses genes, resultando numa melhoria da cognição e do desempenho muscular, ao mesmo tempo que eliminamos marcas associadas a muitas doenças relacionadas com a idade”.
Perda de TERT está conectado com o envelhecimento através de múltiplos mecanismos
O envelhecimento está associado a diversas alterações epigenéticas que influenciam o declínio funcional e fisiológico. Uma das marcas do envelhecimento é o encurtamento gradual dos telômeros, as estruturas terminais cromossômicas que ajudam a manter sua estabilidade. Os radicais livres também podem modificar e danificar as sequências dos telômeros.
Quando os telómeros se tornam extremamente curtos ou modificados, desencadeiam uma resposta contínua a danos no ADN, o que pode levar à senescência celular – um fenómeno no qual as células libertam factores inflamatórios que podem causar danos nos tecidos, provocando envelhecimento e cancro.
A telomerase é um complexo proteico responsável pela síntese e extensão dos telômeros. No entanto, sua atividade é reduzida ao longo do tempo devido ao silenciamento epigenético de TERTparticularmente no início do envelhecimento natural ou da doença de Alzheimer e outras doenças relacionadas com a idade.
O laboratório DePinho mostrou anteriormente que a desativação do TERT gene vivo levou ao envelhecimento prematuro, que poderia ser revertido através TERT reativação. Os pesquisadores também observaram que certas células, como neurônios e células cardíacas, foram rejuvenescidas sem passar pela divisão celular normal necessária para sintetizar os telômeros.
Suas observações os levaram a levantar a hipótese de que o TERT tinha outras funções além da síntese de telômeros e que os níveis gerais de telomerase eram importantes no processo de envelhecimento. Com base nessas descobertas, os pesquisadores, liderados por DePinho e pelo primeiro autor Hong Seok Shim, Ph.D., tiveram como objetivo desenvolver um medicamento para restaurar os níveis de TERT.
Molécula pequena restaura os níveis de TERT, revertendo marcas do envelhecimento
Uma triagem de alto rendimento de mais de 650.000 compostos identificou um composto ativador de TERT (TAC) de molécula pequena que desreprime epigeneticamente o TERT gene e restaura a expressão fisiológica presente nas células jovens.
Em modelos pré-clínicos equivalentes a adultos com mais de 75 anos, o tratamento com TAC durante seis meses levou à formação de novos neurônios no hipocampo (centro de memória) e melhorou o desempenho em testes cognitivos. Além disso, houve um aumento nos genes envolvidos na aprendizagem, memória e biologia sináptica, consistente com a capacidade do TERT de interagir e controlar a atividade de complexos de fatores de transcrição que regulam diversos genes.
O tratamento com TAC também reduziu significativamente a inflamação – um aumento relacionado com a idade nos marcadores inflamatórios associados a múltiplas doenças – em amostras de sangue e de tecido e também eliminou células senescentes, reprimindo a pág.16 gene, um fator chave de senescência.
O TAC melhorou a função neuromuscular, a coordenação, a força de preensão e a velocidade nestes modelos, revertendo a sarcopenia – uma condição sob a qual a massa muscular, a força e o desempenho pioram naturalmente com o avançar da idade.
Além disso, o tratamento com TAC em linhagens celulares humanas aumentou a síntese de telômeros com redução do sinal de dano ao DNA nos telômeros e ampliou o potencial proliferativo dessas células, demonstrando a atividade do TAC em ex-vivo modelos humanos.
“Estes resultados pré-clínicos são encorajadores, uma vez que o TAC é facilmente absorvido por todos os tecidos, incluindo o sistema nervoso central. No entanto, são necessários mais estudos para avaliar adequadamente a sua segurança e actividade em estratégias de tratamento a longo prazo”, disse DePinho. “No entanto, a nossa compreensão mais profunda dos mecanismos moleculares que impulsionam o processo de envelhecimento revelou alvos viáveis para medicamentos, permitindo-nos explorar oportunidades para interceptar as causas de uma variedade de importantes doenças crónicas relacionadas com a idade”.
Este estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA084628, P30 CA016672 e S10 RR029552), pela Fundação de Caridade G. Harold e Leila Y Mathers e pelo Consórcio de Neurodegeneração da Fundação Belfer Family. Este estudo foi um esforço colaborativo com Peter Schultz e Michael Bollong do Scripps Institute.
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