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A síndrome do X frágil, a forma mais comum de deficiência intelectual hereditária, pode se desenvolver nas células cerebrais mesmo antes do nascimento, apesar de normalmente não ser diagnosticada até os 3 anos de idade ou mais tarde.
Um novo estudo publicado hoje na revista Neurônio por pesquisadores da Universidade de Wisconsin-Madison mostraram que a FMRP, uma proteína deficiente em indivíduos com síndrome do X frágil, tem um papel na função das mitocôndrias, parte de uma célula que produz energia, durante o desenvolvimento pré-natal. Os seus resultados mudam fundamentalmente a forma como os cientistas compreendem as origens do desenvolvimento da síndrome do X frágil e sugerem um tratamento potencial para as células cerebrais danificadas pela disfunção.
O estudo, liderado por quatro bolsistas de pós-doutorado – Minjie Shen, Carissa Sirois, Yu (Kristy) Guo e Meng Li – trabalhando no laboratório de Xinyu Zhao, professor de neurociência e pesquisador de doenças do neurodesenvolvimento do Waisman Center da UW-Madison, descobriram que o FMRP regula um gene chamado RACK1 para promover a função mitocondrial. Usando uma droga para melhorar a função mitocondrial, eles conseguiram resgatar células cerebrais danificadas pela falta de FMRP.
Indivíduos com SXF podem apresentar atrasos no desenvolvimento – não sentar, andar ou falar nas idades esperadas – bem como deficiência intelectual leve a grave, dificuldades de aprendizagem e problemas sociais e comportamentais. Cerca de metade também são diagnosticados com transtorno do espectro do autismo.
Em pesquisas anteriores, Zhao descobriu que as mitocôndrias em camundongos com deficiência de FMRP que imita FXS eram menores e prejudiciais à saúde. Indo mais fundo, eles também descobriram que o FMRP regula genes envolvidos na fissão-fusão das mitocôndrias, um processo no qual as mitocôndrias se fundem em uma forma maior para produzir mais energia para a célula.
Para o estudo, os pesquisadores cultivaram células cerebrais chamadas neurônios, cultivadas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas. Como as células estaminais vieram de pessoas com SXF, os investigadores puderam estudar o desenvolvimento da doença a nível celular, determinando se as mitocôndrias nas células humanas apresentavam problemas semelhantes aos dos ratos.
“E, de fato, descobrimos que os neurônios humanos também têm mitocôndrias (menores) fragmentadas”, diz Zhao. Eles também encontraram menos mitocôndrias em neurônios derivados de pacientes com SXF, o que não observaram nos neurônios dos ratos que modelavam a SXF.
“Nos neurônios humanos, há um déficit duplo. Não apenas na fissão-fusão, mas provavelmente também na produção de mitocôndrias”, diz Zhao.
Embora se saiba há muito tempo que a FMRP está profundamente envolvida na FXS, a nova descoberta aponta um papel para a proteína no desenvolvimento inicial da doença.
Os sintomas da SXF apresentam-se muito depois do nascimento do bebê. Muitos bebês parecem estar se desenvolvendo normalmente antes de apresentarem desenvolvimento mais lento, características autistas ou déficits de desenvolvimento. Crianças com SXF são normalmente diagnosticadas aos três anos de idade ou mais.
“O que significa que muitos cientistas têm pensado que o FMRP é mais importante para o estado de maturação pós-natal”, diz Zhao.
FMRP é uma proteína que regula o uso do RNA mensageiro, uma espécie de cópia funcional do DNA usada para produzir as proteínas que fazem as coisas acontecerem nas células. Os pesquisadores descobriram que muitas das cadeias de mRNA que interagem com o FMRP estão implicadas no autismo, fornecendo uma ligação molecular entre o FXS e o transtorno do espectro do autismo. Inesperadamente, muitos mRNAs ligados a FMRP são expressos por genes classificados como essenciais – genes que estão muito ocupados durante o desenvolvimento pré-natal, mas menos ativos após o nascimento.
“Isso significa que o FMRP tem uma função no desenvolvimento pré-natal sobre a qual realmente não pensávamos antes”, diz Zhao. “O facto de termos descoberto que a FMRP também regula o desenvolvimento pré-natal é realmente interessante e na verdade indica que o que vemos na síndrome do X frágil, alguns dos efeitos já aconteceram no desenvolvimento pré-natal”.
Um desses genes essenciais é o RACK1, identificado pela primeira vez como desempenhando um papel na FXS.
“Quando o RACK1 é mais baixo nos neurônios X frágeis, as mitocôndrias sofrem e os neurônios apresentam déficit mitocondrial e hiperexcitabilidade, como neurônios imaturos. Mas quando reintroduzirmos o RACK1, podemos resgatar isso”, diz Zhao.
Usando neurônios cultivados derivados de indivíduos com SXF para rastrear drogas, os pesquisadores descobriram uma droga chamada leflunomida que corrigia os déficits mitocondriais. O tratamento melhorou a função mitocondrial e reduziu a hiperexcitabilidade dos neurônios.
Em seguida, Zhao quer fazer uma análise bioquímica detalhada da disfunção mitocondrial e descobrir quais proteínas-chave estão menos presentes nos neurônios afetados pela FXS. Ela também está trabalhando para compreender melhor como o RACK1 e a leflunomida atuam para resgatar a função mitocondrial.
Outros colaboradores no estudo incluem os investigadores do Waisman Center Qiang Chang, Anita Bhattacharyya, Andre Sousa, Daifeng Wang, Donna Werling e o professor de neurociência da UW-Madison Jon Levine.
Esta pesquisa foi apoiada por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (R01MH118827, R01NS105200, R01MH116582, R01MH118827, R01HD064743, R01NS064025, R01AG067025, U01MH116492, P51 OD011106, U54HD090 256, P50HD105353, R24HD000836 e T32 GM141013) e o Departamento de Defesa (W81XWH-22 -1-0621).
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