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O sistema imunológico inato é responsável por proteger o corpo humano contra ameaças que podem causar doenças ou infecções. O sistema depende de sensores imunológicos inatos para detectar e transmitir sinais sobre essas ameaças. Uma das principais estratégias imunológicas inatas para responder às ameaças é através da morte celular. Uma nova pesquisa do St. Jude Children’s Research Hospital descobriu que o NLRC5 desempenha um papel até então desconhecido como um sensor imunológico inato, desencadeando a morte celular. As descobertas, publicadas na Cell, mostram como o NLRC5 impulsiona a PANoptose, um tipo proeminente de morte celular inflamatória. Este entendimento tem implicações para o desenvolvimento de terapêuticas direcionadas ao NLRC5 para o tratamento de infecções, doenças inflamatórias e envelhecimento.
Dependendo da ameaça, os sensores imunológicos inatos podem montar complexos como inflamassomas ou PANoptossomas. O inflamassoma pode ser pensado como um sistema de transmissão de emergência que é ativado rapidamente, enquanto o PANoptosome é mais como uma unidade de resposta a emergências que geralmente integra mais sinais e componentes para responder à ameaça. Como funcionam os sensores imunológicos inatos – o que os desencadeia para agir – tem sido um mistério, que os pesquisadores vêm desvendando há décadas.
Os receptores semelhantes ao domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NLRs) são uma grande família de moléculas importantes envolvidas na sinalização inflamatória. Geralmente, acredita-se que funcionem como sensores imunológicos inatos que detectam ameaças. No entanto, os papéis específicos de vários NLRs na detecção ainda não são compreendidos. Cientistas de St. Jude conduziram uma tela grande, testando um NLR específico, NLRC5, para ver quais ameaças o ativam. Através dos seus esforços, descobriram que a depleção do dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD), uma molécula essencial na produção de energia, desencadeia a morte celular mediada por NLRC5 através da PANoptose.
“Uma das maiores questões nos campos da imunologia e da imunidade inata é o que os vários membros da família NLR estão sentindo e quais são suas funções”, disse o autor correspondente Thirumala-Devi Kanneganti, PhD, vice-presidente do Departamento de Imunologia de St. cadeira. “NLRC5 era uma molécula enigmática, mas agora temos a resposta – ela está agindo como um sensor imunológico inato e regulador da morte celular, conduzindo a morte celular inflamatória, PANoptose, ao formar um complexo.”
Identificando o gatilho NLRC5
Os cientistas do laboratório Kanneganti conduziram uma triagem rigorosa para descobrir quais ameaças desencadeiam o NLRC5. Isto incluiu a análise de patógenos como bactérias e vírus, bem como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) que podem ser liberados ou imitar uma infecção ou a causa de uma lesão ou doença, bem como outros sinais de perigo, como citocinas (moléculas de sinalização imunológica).
Os pesquisadores também analisaram o heme, o componente da hemoglobina responsável pelo transporte de oxigênio. Infecções ou doenças podem causar a ruptura dos glóbulos vermelhos em um processo chamado hemólise. Isso libera hemoglobina na corrente sanguínea. Quando a hemoglobina se decompõe em seus componentes, ela libera heme livre, que é conhecido por causar inflamação significativa e danos aos órgãos. Os pesquisadores testaram muitas combinações diferentes de patógenos, PAMPs e DAMPs para ver se o NLRC5 era necessário para uma resposta.
“Entre todas as combinações que testamos, identificamos que a combinação de heme mais PAMPs ou citocinas induz especificamente a morte celular inflamatória dependente de NLRC5, PANoptose”, disse o coautor Balamurugan Sundaram, PhD, Departamento de Imunologia de St. “Nossos resultados mostraram pela primeira vez que o NLRC5 é fundamental para as respostas à hemólise, que pode ocorrer durante infecções, doenças inflamatórias e cânceres”.
O esgotamento de energia aciona a função NLRC5
Ao identificar as combinações de PAMP, DAMP e citocinas contendo heme que desencadeiam a morte celular inflamatória dependente de NLRC5, os pesquisadores investigaram ainda mais como o NLRC5 é regulado. Eles descobriram que os níveis de NAD impulsionam a expressão da proteína NLRC5. Se o NAD estiver esgotado, isso soa um alarme de que existe uma ameaça que o sistema imunológico deveria reconhecer. Os pesquisadores descobriram que a depleção de NAD é detectada pelo NLRC5, desencadeando a PANoptose.
“Ao suplementar com o precursor do NAD, a nicotinamida, reduzimos a expressão da proteína NLRC5 e a PANoptose”, disse o coautor Nagakannan Pandian, PhD, Departamento de Imunologia de St. “Terapeuticamente, a nicotinamida tem sido amplamente estudada como suplemento nutricional, e as nossas descobertas sugerem que pode ser útil no tratamento de doenças inflamatórias”.
Os pesquisadores também descobriram que o NLRC5 está em uma rede NLR com o NLRP12, que se junta a outras moléculas de morte celular e forma um complexo NLRC5-PANoptosome que desencadeia a morte celular inflamatória. A descoberta baseia-se em pesquisas anteriores do laboratório Kanneganti que mostram o papel do NLRP12 na PANoptose.
Um alvo promissor para o desenvolvimento terapêutico
Os NLRs estão associados a doenças relacionadas a infecções, inflamações, câncer e envelhecimento. Isto os torna alvos intrigantes para o desenvolvimento de novas terapêuticas. O trabalho do laboratório Kanneganti mostra que a exclusão do Nlrc5 pode fornecer proteção contra a morte de células inflamatórias por meio da PANoptose e prevenir a patologia da doença em modelos de doenças hemolíticas e inflamatórias, tornando o NLRC5 uma perspectiva terapêutica interessante.
“O conhecimento fundamental que adquirimos sobre como funciona a detecção imunológica inata pode ser traduzido para inúmeras doenças e condições”, disse Kanneganti. “Envelhecimento, doenças infecciosas, distúrbios inflamatórios – coisas para as quais não existem terapias específicas, esta poderia ser uma opção”.
Autores e financiamento
Os outros autores do estudo são Emily Alonzo, Departamento de Pesquisa e Desenvolvimento da Cell Signaling Technology; e Hee Jin Kim, Hadia Abdelaal, Omkar Indari, Roman Sarkar, Rebecca Tweedell, Jonathan Klein, Shondra Pruett-Miller e Peter Vogel, todos de St. Jude, e Raghvendra Mall, anteriormente de St. Abu Dabi.
O estudo foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (AI101935, AI124346, AI160179, AR056296 e CA253095) e da ALSAC, a organização de arrecadação de fundos e conscientização de St.
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