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Pacientes com câncer de cabeça e pescoço que têm mais material genético no cromossomo 9 em suas células cancerígenas sobrevivem três vezes mais após receberem imunoterapia do que aqueles com menos material genético, segundo um novo estudo. Dentro das células normais e cancerígenas, os cromossomos são as 23 superestruturas que abrigam, organizam e protegem o código do DNA.
Liderado por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine e da UC San Diego Moores Cancer Center, o novo estudo gira em torno do sistema imunológico humano, que pode reconhecer células cancerígenas como anormais e atacá-las. As células cancerígenas se escondem do sistema sequestrando sensores de “ponto de verificação” que impedem que as células imunológicas ataquem as células normais. Como classe líder de imunoterapia, os inibidores de checkpoint usam proteínas chamadas anticorpos para tornar os tumores “visíveis” novamente.
Para o câncer de cabeça e pescoço, no entanto, apenas cerca de 15% dos pacientes respondem bem ao bloqueio do ponto de controle imunológico, dizem os autores do estudo. Os anticorpos só funcionam se houver células imunes suficientes presentes para notá-los, um estado chamado de “quente imunológico”, com o campo entendendo pouco sobre por que tantos pacientes têm poucas células imunes perto de seus tumores imunes frios. Especificamente, o estudo aborda os carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço negativos para HPV (HNSC-HPVneg), o subtipo mais comum e letal de câncer de cabeça e pescoço, com mais de 200.000 mortes globalmente por ano.
Publicado online na semana de 14 de novembro no Anais da Academia Nacional de Ciências (PNAS), o estudo constatou que os pacientes com câncer HNSC-HPVneg com um suprimento maior de células cancerígenas de uma região no cromossomo 9 chamada 9p24.1 vivem 30 meses em média após o tratamento com inibidor de checkpoint, enquanto aqueles com quantidades menores sobrevivem por 11 meses em média.
“Essas descobertas revelam 9p24.1 como um eixo geneticamente definido que promete determinar pela primeira vez se os pacientes HNSC se sairão bem ou mal com um inibidor de checkpoint”, diz a co-autora sênior do estudo Teresa Davoli, PhD, professora assistente no Instituto de Genética de Sistemas da NYU Langone Health.
“Se tivéssemos uma maneira de saber quais pacientes não responderiam, os médicos poderiam rapidamente trocá-los por quimioterapias, em vez de expô-los aos efeitos colaterais consideráveis que acompanham a imunoterapia”.
Cópia propensa a erros
Depois que erros genéticos iniciais transformaram células normais em células cancerígenas, outros tipos de mudanças podem piorar as coisas, dizem os pesquisadores. Entre elas estão as mudanças no número de cromossomos, com algumas células cancerígenas contendo mais cromossomos do que o normal e outras menos. Essas mudanças no número de cópias acontecem porque ocorrem erros quando uma célula se divide em duas e divide seus cromossomos igualmente entre suas células-filhas, o que ocorre bilhões de vezes quando um embrião humano unicelular se multiplica para formar um feto. A cada divisão, os erros de cópia podem levar à duplicação, perda ou encurtamento dos cromossomos de uma geração de células para a próxima.
A probabilidade de erros de cópia é muito maior durante o crescimento imprudente impulsionado por células cancerígenas de divisão rápida, dizem os autores, o que explica as alterações “extensas” no número de cópias cromossômicas presentes na maioria dos carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço negativos para HPV. Os cânceres de cabeça e pescoço têm muitas causas, e o HPV negativo refere-se àqueles não causados pela infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV). Os cânceres negativos para HPV, muito mais comuns, são causados por tabagismo, uso de álcool e aberrações de cópias cromossômicas.
Um estudo de 2021 liderado pela mesma equipe de pesquisa mostrou que o braço do cromossomo 9p tem maior probabilidade de ser perdido em tumores frios imunes que não respondem à imunoterapia. 9p abriga muitos genes, incluindo aqueles que codificam interferons, um conjunto de proteínas de sinalização do sistema imunológico que podem desencadear o ataque às células cancerígenas, em um local (locus) chamado 9p21. O estudo anterior, no entanto, não identificou qual região (e genes) em 9p foi responsável pela resistência à terapia do ponto de verificação do “resfriado imunológico”. O novo trabalho sugere que o locus 9p24.1, mais do que um locus 9p21, pode ser a chave.
Para a análise atual, a equipe de pesquisa mediu a extensão da perda genômica de 9p24.1 nas células cancerígenas de pacientes com HNSC-HPVneg, conforme capturado pelo enorme banco de dados do National Cancer Institute sobre genética de células cancerígenas, o Cancer Genome Atlas, bem como em conjuntos de dados de pacientes de uma empresa chamada Caris Life Sciences. A equipe vinculou a perda de 9p24.1 pela primeira vez à duração da sobrevida após a terapia com inibidores de checkpoint. Quando os pesquisadores fizeram uma análise de “exoma inteiro” de dez tumores sólidos, eles também descobriram que 9p24.1 extra levava a características imunológicas de resfriado em pacientes com outros tipos de câncer escamoso, incluindo câncer escamoso de pulmão, câncer escamoso cervical e células escamosas esofágicas. carcinoma.
As seções do cromossomo 9p são conhecidas por incluir genes – como JAK2 – Janus quinases (Jak) localizados em 9p24.1 – que direcionam a produção e a resposta aos interferons. Na hipótese da equipe, cópias extras ou quantidades de 9p24.1 aumentam a sinalização de resposta do interferon nas células cancerígenas por meio da sinalização Jak, que é conhecida por recrutar mais células NK e células T para invadir e atacar as células tumorais.
“Essa descoberta justifica o desenvolvimento de testes de biomarcadores 9p24.1 ou Jak para selecionar pacientes para terapia de ponto de verificação”, diz o primeiro autor do estudo, Xin Zhao, PhD, um bolsista de pós-doutorado no laboratório de Davoli. “A expressão de DNA ou RNA de Jak pode precisar ser incorporada em estratégias de tratamento de precisão para qualquer tumor escamoso ou sólido em que a dosagem de 9p24.1 molda o ambiente próximo aos tumores.”
O financiamento para esta pesquisa veio do Instituto Cura; Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (concede R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 e P30 CA023100); um Prêmio Jovem Investigador MRA; o Packard Fellowship for Science and Engineering; a Fundação Nacional para Pesquisa do Câncer; e Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (concessão SU2C-AACR-DT-25-17).
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