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Um grande desafio no desenvolvimento de uma vacina para o HIV é que o vírus sofre mutação rápido — muito rápido. Embora uma pessoa inicialmente seja infectada com uma ou algumas cepas de HIV, o vírus se replica e sofre mutação rapidamente, resultando em um “enxame” de cepas virais existindo em um único corpo. Mas cientistas da Scripps Research; IAVI; Ragon Institute of Mass General, MIT e Harvard; La Jolla Institute for Immunology; e instituições adicionais conduziram uma série de ensaios pré-clínicos indicando que eles estão potencialmente mais próximos de um regime de imunização do que nunca — um que poderia produzir anticorpos raros que seriam eficazes contra uma ampla gama de cepas de HIV.
Publicado em Ciência, Ciência Imunologiae Tradução da Ciência Medicina em 16 de maio de 2024, as descobertas são descritas em quatro artigos individuais e se baseiam em um ensaio clínico de fase I de 2022 conduzido pela organização de pesquisa científica sem fins lucrativos IAVI. As descobertas representam um importante passo à frente em uma estratégia de imunização que pode proteger contra o vírus.
“No geral, esses estudos mostram que temos uma boa chance de criar uma vacina eficaz contra o HIV. Precisamos apenas continuar iterando e desenvolver essas descobertas em futuros ensaios clínicos”, diz o coautor sênior de todos os quatro estudos, William Schief, PhD, que também é professor da Scripps Research; vice-presidente de design e seleção de antígenos, Infectious Disease Research, na Moderna, Inc.; e diretor executivo de design de vacinas no Neutralizing Antibody Center do IAVI.
A estratégia da vacina contra o HIV envolve estimular o corpo a produzir anticorpos amplamente neutralizantes maduros (bnAbs). Os bnAbs estão entre os principais agentes do sistema imunológico no combate ao HIV, pois podem bloquear muitas variantes do vírus. O problema é que os bnAbs produzidos pelo corpo humano são raros. O teste IAVI, liderado em parte por Schief, focou na indução de células imunológicas que poderiam eventualmente evoluir para os bnAbs corretos — aqueles que poderiam proteger as células hospedeiras de várias cepas de HIV. Essas células imunológicas precursoras, conhecidas como células B, foram estimuladas com a ajuda de um imunógeno de preparação — uma molécula personalizada para “preparar” o sistema imunológico e provocar respostas das células precursoras corretas.
Mas o primer também requer imunógenos “reforçadores” adicionais para induzir o sistema imunológico a produzir não apenas células precursoras, mas os cobiçados bnAbs da classe VRC01 — uma classe rara e específica de anticorpos conhecidos por neutralizar mais de 90% das diversas cepas de HIV. Os reforços também são necessários para a produção de BG18 — outra classe importante de bnAb que se liga a açúcares na proteína spike do HIV. É aí que os novos estudos entram: os pesquisadores desenvolveram regimes de imunização que poderiam preparar os precursores VRC01 ou BG18 e, subsequentemente, impulsionar esses precursores ainda mais no caminho para se tornarem bnAbs.
“Os resultados contidos nestes artigos são profundamente empolgantes e dão suporte adicional à estratégia de direcionamento da linha germinativa para o desenvolvimento da vacina contra o HIV que a IAVI e nossos parceiros estão buscando”, diz Mark Feinberg, MD, PhD, presidente e CEO da IAVI. “Estamos ansiosos para continuar nossa colaboração com a Scripps Research e parceiros para avançar ainda mais na pesquisa com base nessas descobertas promissoras.”
Esta ciência inovadora é possibilitada pela colaboração entre instituições científicas e parceiros de financiamento. Sem o apoio contínuo e crítico do Scripps Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development (CHAVD), da Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (CAVD), da Bill & Melinda Gates Foundation e da Moderna (o fabricante do mRNA usado nestes estudos), esta pesquisa não teria sido possível.
Preparação de anticorpos raros
No primeiro estudo, que se concentrou no BG18, os cientistas da Scripps Research colaboraram com os coautores seniores Shane Crotty, PhD, diretor científico do La Jolla Institute for Immunology, e Devin Sok, PhD, ex-vice-presidente de descoberta e inovação da IAVI. Usando um imunógeno de preparação, eles prepararam consistentemente precursores BG18 excepcionalmente raros em um modelo animal de tipo selvagem.
Para confirmar que eles foram capazes de preparar os precursores corretos, os pesquisadores então se uniram a Andrew Ward, PhD, professor de biologia estrutural integrativa e computacional da Scripps Research e coautor sênior do estudo. Usando análise estrutural crio-EM, eles validaram que os anticorpos eram de fato parte da classe BG18.
“O fato de o priming ter funcionado bem em macacos sugere que ele tem uma boa chance de ter sucesso em humanos”, diz o coautor, Jon Steichen, PhD, pesquisador do instituto no Departamento de Imunologia e Microbiologia da Scripps Research.
Steichen também foi coautor principal de um segundo estudo, no qual camundongos foram modificados para produzir uma baixa frequência de precursores de BG18. Cientistas da Scripps Research e IAVI, juntamente com a equipe do coautor sênior Facundo Batista, PhD, diretor associado e diretor científico do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, usaram métodos de preparação semelhantes aos usados no primeiro artigo. No entanto, uma diferença fundamental foi que, desta vez, eles também administraram um dos dois imunógenos de reforço usando tecnologia de RNA. Isso resultou no reforço das células B preparadas para se adaptarem ao reconhecimento de versões mais nativas do HIV.
“Este estudo mostrou que podemos começar a conduzir as células B em direção ao desenvolvimento do bnAb”, explica Steichen.
Impulsionando o sistema imunológico para a ação
Para o terceiro estudo, Schief e sua equipe trabalharam com cientistas da IAVI, onde prepararam um modelo de camundongo com o mesmo imunógeno usado no ensaio clínico da IAVI de 2022. Isso resultou em camundongos que produziram células B precursoras da classe VRC01 semelhantes às encontradas em pessoas. Mas os pesquisadores também projetaram um novo imunógeno de reforço para conduzir a resposta de anticorpos para se tornarem bnAbs maduros — o próximo passo vital em uma série de imunização sequencial que poderia combater efetivamente o HIV. Os resultados: um regime “prime-boost” que pode conduzir as células B da classe VRC01 para o desenvolvimento de bnAb.
“As descobertas demonstram que somos capazes de fazer com que as respostas de anticorpos sigam na direção certa usando este reforço heterólogo, que administra uma versão diferente da vacina do que foi administrado anteriormente”, diz Christopher Cottrell, PhD, cientista sênior da Scripps Research e o primeiro coautor deste estudo.
Compreendendo a imunologia
No quarto e último estudo, no qual Cottrell também foi coautor, a equipe trabalhou novamente com a equipe de Batista no Ragon Institute e usou os mesmos imunógenos — mas em um modelo de camundongo diferente, onde sua equipe podia controlar a frequência de precursores de bnAb que foram modificados para serem semelhantes aos encontrados em humanos. Isso permitiu que os pesquisadores se aprofundassem na imunologia associada à vacinação contra o HIV examinando os centros germinativos — microestruturas especializadas no corpo que protegem contra a reinfecção viral. Os centros germinativos fornecem às células B um espaço para aumentar e mutar rapidamente seus genes de anticorpos, ajudando, em última análise, o sistema imunológico a combater cepas virais.
Além disso, os pesquisadores examinaram como os centros germinativos acumulam mutações do HIV ao longo do tempo. Eles descobriram que um regime de prime-boost aumentou a atividade das células B precursoras nos centros germinativos em diferentes linhagens, o que poderia eventualmente levar a um aumento nos bnAbs da classe VRC01 amadurecidos.
Qual é o próximo
No geral, todos os quatro artigos confirmam que a etapa de preparação para ativar os precursores de bnAb corretos é possível quando se trata de desenvolver uma vacina contra o HIV. Três desses artigos demonstram especificamente que também é possível guiar precursores de anticorpos para se tornarem bnAbs que podem combater o HIV.
“Juntas, as descobertas nos dão mais confiança de que somos capazes de preparar precursores de vários alvos bnAb, e também mostram que estamos começando a aprender as regras de como avançar a maturação dos precursores por meio do reforço heterólogo”, acrescentou Schief.
Após esses resultados, os pesquisadores estão avançando na fase 1, ensaios de medicina experimental para os projetos VRC01 e BG18. Vacinas que visam preparar e impulsionar anticorpos da classe VRC01 estão sendo avaliadas em dois ensaios clínicos conduzidos pela IAVI, IAVI G002 e IAVI G003, e uma vacina para preparar respostas da classe BG18 está sendo avaliada em HVTN144. Esses estudos usam imunizações de proteína adjuvante (IAVI G001 e HVTN144) e administração de mRNA (IAVI G002 e G003).
Os resultados desses estudos orientarão os próximos passos críticos no caminho da descoberta de uma vacina contra o HIV.
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