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Genes há muito conhecidos por controlar a formação de ossos antes do nascimento também controlam a cicatrização óssea mais tarde na vida, segundo um novo estudo.
Liderado por pesquisadores da NYU Langone Health, um novo estudo identificou os principais genes Hox, específicos para cada local do corpo, como os controladores das células-tronco envolvidas na formação e reparação óssea. As proteínas HOX agem como o “código postal” do corpo, especificando a posição dos membros no feto, codificando instruções para fatores de transcrição, que se ligam ao DNA e influenciam a ação dos genes.
Esses ajustes orientam as células-tronco imaturas à medida que se multiplicam e amadurecem no útero, dizem os autores do estudo, para se tornarem músculo cardíaco, nervos, ossos, etc., e nos lugares certos. O osso está entre os tecidos que mantêm os pools de células-tronco disponíveis na idade adulta, prontos para amadurecer em células de reposição necessárias que mantêm o tecido saudável e curam os ossos quebrados.
Publicado online recentemente na revista Desenvolvimento, o novo trabalho descobriu que os programas genéticos Hox na idade adulta controlam um tipo de célula-tronco óssea chamada tronco periosteal e células progenitoras ou PSCPs. Essas células desempenham um papel central na cura dos ossos de acordo com as posições determinadas pelo útero em que se formaram. Já conhecidos por codificar o código espacial que define o plano de formação do corpo, os genes HOX foram mostrados no estudo para dar às células-tronco adultas de diferentes locais as propriedades necessárias para regenerar o osso específico em que residem.
Durante o envelhecimento, essas células-tronco se esgotam, dizem os pesquisadores, resultando em ossos mais fracos, mais propensos a fraturas e mais lentos para cicatrizar. Em um esforço para combater essa perda na cicatrização, a equipe de pesquisa demonstrou que aumentar a atividade do gene que direciona a construção do fator de transcrição Hoxa10 na tíbia, o maior dos dois “ossos da canela”, em camundongos idosos causava uma redução de 32,5 % de restauração da capacidade de reparo de fraturas.
“Nossos dados revelaram uma função previamente desconhecida para os genes Homeobox ou Hox como reguladores específicos de localização essenciais da maturidade das células-tronco na idade adulta, com aumentos locais de curto prazo em sua expressão capazes de conduzir à cura”, disse o autor correspondente do estudo Philipp Leucht, MD, PhD, Raj-Sobti-Menon Professor Associado do Departamento de Cirurgia Ortopédica da NYU Langone Health. “A promessa terapêutica de células-tronco adultas como fonte de células produtoras de osso em pessoas com problemas de cicatrização é enorme.”
Osso requer atenção
Uma questão fundamental no campo tem sido se a cicatrização óssea é impulsionada mais por células-tronco na medula no centro de um osso ou por aquelas conhecidas por se acumularem no periósteo próximo, a camada externa do osso feita de tecido conjuntivo resistente e cheia de células. áreas. Ambos os tipos de células-tronco têm a capacidade de amadurecer em osteoblastos, as células que estabelecem novo osso em resposta a uma fratura, mas o estudo atual argumenta que as células-tronco no periósteo, os PSPCs, são os contribuintes importantes para o reparo ósseo.
O resultado do estudo baseia-se no entendimento de que, para manter os pools de células-tronco à mão, eles devem receber sinais para se dividir e multiplicar continuamente sem amadurecer, mantendo sua “tronco” até que seja necessário. O corpo regula o reparo ósseo controlando o grau em que as células-tronco permanecem imaturas, com as células mais primitivas desempenhando o maior papel na cicatrização devido à sua flexibilidade e capacidade de se multiplicar rapidamente.
No estudo atual, os pesquisadores descobriram que a deficiência de Hox leva a um aumento na propensão das células-tronco de se diferenciarem em tipos de células ósseas maduras. Por outro lado, quando a equipe aumentou a expressão de Hoxa10 nas células-tronco e progenitoras da tíbia, ela as reprogramou para um estado mais semelhante a células-tronco, uma etapa necessária para que se tornem novas células produtoras de osso como parte da cura.
Especificamente, dizem os autores, os PSPCs existem como uma população mista de células-tronco que inclui aquelas com mais tronco, células-tronco periosteais virgens (PSCs), ao lado de células progenitoras periosteais 1 (PP1s) e progenitoras periosteais 2 (PP2s) mais maduras. Os autores do estudo atual descobriram que a expressão de Hoxa10 era mais abundante em PSCs e foi significativamente reduzida à medida que as células progrediam ao longo da hierarquia de linhagem para PP1 e PP2. Experimentos que aumentaram a atividade dos genes Hox nesses progenitores mais maduros trouxeram um aumento de 3 vezes de PSCs à medida que as células foram reprogramadas em uma identidade de célula-tronco mais primitiva.
“Os PSPCs têm características distintivas que formam a base para futuras terapias baseadas em células, incluindo sua maior tendência de regenerar ossos naturalmente do que muitos grupos de células-tronco relacionadas”, disse o co-autor principal Kevin Leclerc, um pós-doutorando no laboratório de Leucht. “Ao modificar a atividade Hox nessas células, podemos ajudá-los a regenerar o osso de forma mais eficaz em indivíduos com capacidade de cicatrização óssea deficiente”.
Juntamente com Leucht e Leclerc, os autores do estudo do Departamento de Cirurgia Ortopédica são Lindsey Remark, Malissa Ramsukh, Anne Marie Josephson, Laura Palma, Paulo EL Parente, Margaux Sambon, Sooyeon Lee, Emma Muiños Lopez e a coautora sênior Sophie Morgani. O estudo foi financiado pelos National Institutes of Health grants R01AG056169, K08AR069099, S10OD010751, 5P30CA016087 642 e P41 EB017183, bem como pelo Perlmutter Cancer Center support grant P30CA016087, pela família Patricia e Frank Zarb e pela bolsa de pós-doutorado CTSI TL1 de Fundação de células-tronco de Nova York.
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