As pessoas se lembram melhor do vocabulário estrangeiro quando as aulas são associadas a ambientes distintos – Strong The One

O trabalho esclarece as histórias de migração humana, tanto históricas quanto mais recentes, e fornece evidências genéticas de adaptação aos ambientes locais, manifestadas por meio de características como cor da pele, coração e desenvolvimento renal, imunidade e crescimento ósseo.

As descobertas, publicadas na revista Célula e liderados por pesquisadores da Universidade da Pensilvânia, também têm implicações para a compreensão das condições de saúde comuns em pessoas de ascendência africana. E, como as populações africanas têm sido sub-representadas nos estudos genômicos, a investigação expande significativamente o que se sabe sobre a diversidade genética humana. A investigação revela milhões de novas variantes genômicas conhecidas como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) – diferenças em uma “letra” da sequência de DNA – incluindo muitas que parecem desempenhar papéis na saúde, estabelecendo as bases para uma faixa mais ampla de pessoas beneficiar da medicina de precisão com base nas diferenças individuais.

“Há uma falta de conhecimento sobre a variação genômica nas populações africanas, particularmente em populações etnicamente diversas”, diz Sarah Tishkoff, professora da Penn Integrates Knowledge University na Penn e autora sênior do trabalho. “Focamos em populações que praticam estilos de vida mais tradicionais, vivem em áreas remotas de difícil acesso e algumas das quais nunca foram estudadas sob essa perspectiva antes”.

Origens e migrações

Os pesquisadores obtiveram sequências completas do genoma de 180 indivíduos – 15 de cada uma das 12 populações indígenas. O estudo é o primeiro a realizar o sequenciamento rigoroso de todo o genoma de uma mistura tão geneticamente diversa de grupos africanos.

“Do ponto de vista de um médico-cientista africano, nosso trabalho demonstra a importância de colaborações científicas de longo prazo e destaca a necessidade urgente de incluir mais populações africanas em estudos genéticos”, disse Alfred Njamnshi, professor da Universidade de Yaoundé I em Camarões e um coautor do estudo. “Se todos os humanos tivessem saído da África, como sugerem evidências crescentes, seria simplesmente esperado que mais esforços e recursos fossem investidos no estudo da genética humana em africanos, de modo a entender melhor não apenas a genética humana, mas a fisiologia e a patologia humanas em geral. , a base para uma medicina humana mais precisa.”

As 12 populações praticam, ou praticavam até recentemente, meios de subsistência tradicionais: agricultura, pastoreio de gado ou caça e coleta. Juntos, eles incluem representantes de cada uma das quatro diferentes famílias linguísticas presentes na África: afro-asiático, nilo-saariano, niger-congo e khoesan.

Colocando as novas sequências do genoma dessas populações africanas em contexto com outros genomas previamente sequenciados de populações em todo o mundo, a equipe de pesquisa criou uma árvore genealógica mundial.

“Inferir a história demográfica africana é muito desafiador porque a história é muito complexa”, diz Tishkoff. “Mas, com nossos modelos, baseados em padrões compartilhados de variação genômica, você pode inferir quando as populações compartilharam um ancestral comum, mesmo considerando o fluxo gênico – populações migrando para dentro e para fora e intercruzando-se”.

Quando a equipe permitiu o fluxo de genes em seus modelos, eles descobriram que o grupo de língua khoesan do sul da África, o San, bem como os caçadores-coletores da África Central, que habitavam a floresta tropical, apareciam na raiz da árvore. “Esse é um resultado muito novo”, diz Tishkoff. Análises anteriores apontavam apenas os San como descendentes das populações mais antigas.

Eles também descobriram que os grupos de caçadores-coletores de San e da África Central se separaram uns dos outros e de outras populações conhecidas há mais de 200.000 anos.

Os modelos de ancestralidade da população revelaram evidências de uma população “fantasma” agora extinta que pode ter se misturado com outros grupos na época. “Não temos DNA antigo de fósseis porque eles não se preservam bem em um ambiente africano, mas uma explicação é que pode ter havido mistura com uma população arcaica”, diz Tishkoff.

As descobertas adicionam suporte às teorias de estrutura populacional apoiadas pela linguística. Os linguistas debateram se os grupos de língua khoesan – cujas línguas compartilham consoantes de clique, mas são altamente distintas em suas outras características – estavam realmente intimamente relacionados. De acordo com os resultados genômicos, embora esses grupos tenham divergido dezenas de milhares de anos atrás, há evidências de que todos eles podem ter compartilhado uma origem comum na África Oriental e compartilhado um fluxo gênico mais recente, durante os últimos 10.000 anos.

“O que propomos é que pode ter havido uma origem da África Oriental para esses grupos falantes de click, e talvez até mesmo para os caçadores-coletores da floresta tropical também, embora eles tenham perdido sua língua original e adotado a língua dos vizinhos bantu- populações falantes”, diz Tishkoff. “Os grupos podem ter se dividido em direções diferentes, com os hadza e os sandawe (falantes de khoesan da Tanzânia) permanecendo locais e os san (falantes de khoesan de Botswana) movendo-se para o sul”. No entanto, a análise do DNA moderno e antigo indica que houve fluxo gênico entre os ancestrais dos Hadza e Sandawe e os ancestrais dos San, o que poderia explicar algumas semelhanças em sua língua.

Diversidade genética humana recentemente compreendida

Os genomas recém-sequenciados identificaram 32 milhões de SNPs, incluindo mais de 5 milhões que nunca haviam sido catalogados.

“Os 32 milhões de SNPs que foram analisados ​​apenas lançam uma nova luz sobre a importância de estender os estudos genéticos em regiões anteriormente marginalizadas em todo o mundo”, disse o co-autor do estudo Thomas B. Nyambo, da Universidade Internacional de Kampala, na Tanzânia. “Este é o caminho a seguir na elucidação das tendências evolutivas e sua implicação em diagnósticos e terapêuticas personalizados.”

Quando a equipe de pesquisa cruzou os SNPs previamente identificados com aqueles em um banco de dados amplamente utilizado para estudos clínicos, eles descobriram que muitas das variantes encontradas nos indivíduos africanos no estudo foram classificadas como patogênicas.

“Isso não significa que as populações africanas tenham mais variantes ‘patogênicas’”, diz Shaohua Fan, principal autor do estudo que concluiu um pós-doutorado na Penn e agora está na Universidade Fudan da China. “Em vez disso, enfatiza uma forte necessidade de incluir populações etnicamente diversas em estudos genéticos humanos, especialmente porque a raridade é um critério para determinar a patogenicidade de uma variante em estudos clínicos”.

Em outras palavras, algumas dessas variantes podem ter sido categorizadas incorretamente como associadas a doenças apenas porque eram muito incomuns em outras populações, como os europeus, que dominam esses bancos de dados clínicos.

“A avaliação abrangente de variantes genéticas tem sido usada como uma estratégia para estudar doenças humanas e fornece um poder tremendo para identificar novos loci associados à suscetibilidade e progressão de doenças”, diz Sununguko Wata Mpoloka, da Universidade de Botswana. “A inclusão de populações indígenas pouco estudadas, como as de Botswana, nesses estudos contribuirá tremendamente para a compreensão da medicina de precisão e poderá levar a medicamentos específicos para essas populações”.

Algumas dessas variantes podem, de fato, desempenhar um papel significativo na saúde e na doença. Para chegar a essas associações, os pesquisadores não apenas compararam as mutações com bancos de dados existentes e estudos publicados, mas também observaram se as variações ocorriam nas regiões de codificação de proteínas ou em regiões que poderiam regular a expressão gênica para vias e processos biologicamente relevantes. Eles também procuraram por versões de uma mutação, conhecidas como alelos, que ocorrem em frequências significativamente diferentes em diferentes populações. Essas diferenças podem surgir porque os alelos desempenham um papel na adaptação local a diversos ambientes e são selecionados positivamente, presumivelmente porque conferem alguma vantagem às pessoas que os carregam.

Várias variantes notáveis ​​emergiram dessas análises. Na população San do sul da África, por exemplo, a equipe encontrou um grande número de SNPs perto do gene PDPK1, que foi demonstrado por outros cientistas como desempenhando um papel na pigmentação em camundongos. “Com base em estudos anteriores em nosso laboratório, sabemos que os San têm uma cor de pele relativamente clara em comparação com outras populações africanas”, diz Yuanqing Feng, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Tishkoff e coautor do estudo. “Assim, levantamos a hipótese de que os SNPs próximos ao PDPK1 podem afetar a pigmentação em humanos”.

Para gerar evidências mecanísticas para essa hipótese, os pesquisadores testaram o efeito de um desses SNPs – que se mostrou comum no San – em células da pele cultivadas em uma placa de Petri. Eles descobriram que a inibição da região contendo a variante alterou os níveis de expressão de PDPK1 e reduziu os níveis do pigmento melanina da pele nas células da pele cultivadas em laboratório.

Outras conexões com saúde e função emergiram do estudo. A análise da equipe encontrou um grande número de variantes próximas a genes associados ao crescimento ósseo nos caçadores-coletores da África Central. Esses grupos são conhecidos por sua baixa estatura, o que se acredita ser vantajoso para o ambiente de densa floresta tropical onde vivem. Em populações pastoris da África Oriental, a equipe descobriu o enriquecimento de variantes próximas a genes que desempenham um papel no desenvolvimento e função renal, possivelmente uma adaptação para viver em condições áridas. E nos caçadores-coletores Hadza na África Oriental, eles encontraram um enriquecimento único de variantes perto de genes que desempenham um papel no desenvolvimento do coração.

“Meu laboratório agora está acompanhando alguns desses genes para ver se podemos aprender sobre a genética do desenvolvimento do músculo cardíaco”, diz Tishkoff. “Se entendermos como esses genes são regulados, isso pode nos dar uma pista de por que algumas pessoas têm tendência a doenças cardiovasculares. Para entender a função anormal, você primeiro precisa entender a função normal e especulamos que há algo sobre esses indivíduos. ‘ estilos de vida – ter que caminhar distâncias incrivelmente longas, por exemplo – que podem tornar vantajoso ter certas mudanças na forma como o coração se desenvolve e funciona.”

Além disso, os pesquisadores encontraram variantes genéticas relacionadas ao controle da pressão arterial em pessoas com ascendência Nilo-Congo, grupos da África Ocidental que compartilham ascendência com pessoas de quem descende a maioria dos afro-americanos. “Há uma alta incidência de hipertensão e diabetes em pessoas de ascendência africana nos Estados Unidos, e isso se deve em grande parte a fatores socioeconômicos”, diz Tishkoff. “Mas pode haver alguns fatores de risco genéticos que, juntamente com o ambiente em que vivem, influenciam o risco de doenças. Alguns deles podem ser adaptativos em um ambiente africano, mas mal adaptativos em um ambiente americano”.

Esses novos pontos de dados podem um dia ajudar a informar abordagens de medicina de precisão que dependem da compreensão de como a genética e outras diferenças individuais afetam o risco de doenças das pessoas, a resposta a medicamentos e muito mais.

“Há uma enorme variação genômica na África que ainda não foi bem caracterizada”, acrescenta Tishkoff. “Queremos garantir que todas as populações se beneficiem da revolução genômica e queremos promover a equidade na saúde e, portanto, precisamos incluir populações mais diversas nesses estudos”.