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Como qualquer pessoa que já tenha participado de um coquetel pode dizer, eliminar as inibições o torna mais falador e possivelmente mais propenso a divulgar segredos. Acontece que os fungos não são diferentes dos humanos nesse aspecto.
Usando uma abordagem que modifica simultaneamente vários locais nos genomas de fungos, o engenheiro químico e biomolecular da Rice University, Xue Sherry Gao, e seus colaboradores convencem os fungos a revelar seus segredos mais bem guardados, acelerando o ritmo da descoberta de novos medicamentos.
É a primeira vez que a técnica, multiplex base-editing (MBE), foi implantada como uma ferramenta para a mineração de genomas fúngicos para compostos medicamente úteis. Em comparação com a edição de um único gene, a plataforma MBE reduz o cronograma de pesquisa em mais de 80% em configurações experimentais equivalentes, de uma estimativa de três meses para aproximadamente duas semanas.
Fungos e outros organismos produzem pequenas moléculas bioativas, como a penicilina, para se protegerem de agentes de doenças. Esses produtos naturais bioativos (NPs) podem ser usados como drogas ou como projetos moleculares para projetar novas drogas.
Usando a tecnologia MBE, o laboratório Gao na Brown School of Engineering de Rice induziu os fungos a produzir compostos significativamente mais naturais, incluindo alguns anteriormente desconhecidos da comunidade científica.
O estudo é publicado no Jornal da Sociedade Química Americana.
A edição de base refere-se ao uso de ferramentas baseadas em CRISPR para modificar um degrau na escada espiral do DNA conhecido como par de bases. Anteriormente, as modificações genéticas usando edição de base precisavam ser realizadas uma de cada vez, tornando o processo de pesquisa mais demorado. “Criamos um novo maquinário que permite que a edição de base funcione em vários locais genômicos, daí o ‘multiplex’”, disse Gao.
Gao e sua equipe testaram pela primeira vez a eficácia de sua nova plataforma de edição de base, visando genes que codificam pigmento em uma cepa de fungo conhecida como Aspergillus nidulans. A eficácia e a precisão das edições do genoma habilitadas para MBE eram facilmente visíveis na cor alterada exibida pelas colônias de A. nidulans.
“Para mim, o genoma fúngico é um tesouro”, disse Gao, referindo-se ao significativo potencial médico dos compostos derivados de fungos. “No entanto, na maioria das circunstâncias, os fungos ‘ficam isolados’ no laboratório e não produzem as pequenas moléculas bioativas que procuramos. Em outras palavras, a maioria dos genes ou grupos de genes biossintéticos de interesse para nós são ‘crípticos, ‘ o que significa que eles não expressam todo o seu potencial biossintético.
“Os fatores genéticos, epigenéticos e ambientais que instruem os organismos a produzir esses compostos medicamente úteis são extremamente complicados nos fungos”, disse Gao. Habilitada pela plataforma MBE, sua equipe pode facilmente deletar vários dos genes regulatórios que restringem a produção de pequenas moléculas bioativas. “Podemos observar os efeitos sinérgicos da eliminação dos fatores que tornam silenciosa a maquinaria biossintética”, disse ela.
Desinibidas, as cepas de fungos modificadas produzem mais moléculas bioativas, cada uma com seus próprios perfis químicos distintos. Cinco dos 30 NPs gerados em um ensaio eram compostos novos, nunca antes relatados.
“Esses compostos podem ser antibióticos úteis ou drogas anticancerígenas”, disse Gao. “Estamos no processo de descobrir quais são as funções biológicas desses compostos e estamos colaborando com grupos do Baylor College of Medicine na descoberta de drogas farmacológicas de pequenas moléculas”.
Financiada por uma concessão de cinco anos do National Institutes of Health, a pesquisa de Gao examina genomas de fungos em busca de grupos de genes que sintetizam NPs. “Aproximadamente 50% dos medicamentos clínicos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA são NPs ou derivados de NPs”, e NPs derivados de fungos “são uma fonte farmacêutica essencial”, disse ela. Penicilina, lovastatina e ciclosporina são alguns exemplos de drogas derivadas de PNs fúngicas.
Gao, professor assistente de direito de engenharia química e biomolecular da TN e professor assistente de bioengenharia e química, recebeu em 2022 o prestigioso prêmio CAREER da National Science Foundation. As descobertas anteriores de seu laboratório incluem um biocatalisador fúngico que os fabricantes de medicamentos podem usar para controlar a estrutura 3D de uma molécula e uma ferramenta para detectar o RNA do SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19.
Os Institutos Nacionais de Saúde (GM138207) e a Fundação Robert A. Welch (C-1952) apoiaram a pesquisa.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade Rice. Original escrito por Silvia Cernea Clark. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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