Mais de meio século atrás, pesquisas promissoras sobre drogas psicodélicas entraram em conflito com a legislação que declarava que tais drogas “não tinham uso médico atualmente aceito”. Embora a legislação fosse destinada a coibir o uso ilícito de drogas psicodélicas por membros da população em geral, teve um efeito colateral infeliz: desencorajou testes laboratoriais e ensaios clínicos. Hoje, no entanto, as drogas psicodélicas estão voltando.
Novas pesquisas indicam que as substâncias psicotrópicas podem melhorar o bem-estar mental, aumentando a neuroplasticidade, ou seja, a capacidade do cérebro de fazer novas conexões neuronais. Os proponentes citam dados emergentes sobre a velocidade com que os medicamentos psicodélicos podem alcançar benefícios duradouros, mesmo entre pacientes que sofrem de distúrbios resistentes ao tratamento, como a depressão. Ao mesmo tempo, há quem alerte para efeitos potencialmente nocivos, como alucinações e toxicidade de órgãos. No entanto, muitos concordam que os medicamentos psicodélicos apresentam oportunidades alucinantes.
Essas oportunidades estão sendo exploradas pelos especialistas citados neste artigo. Alguns desses especialistas estão projetando racionalmente compostos psicodélicos modificados para reduzir toxicidades fora do alvo. Alguns estão desenvolvendo versões não alucinógenas que podem ser biodisponíveis por via oral como medicamentos para levar para casa. E alguns estão demonstrando as vantagens de combinar medicamentos psicodélicos com terapia psicológica. Do ponto de vista dos negócios, a criação de estratégias para formar parcerias pode ajudar a acelerar e reduzir parcialmente o risco do desenvolvimento de medicamentos psicodélicos.
Visando os receptores alucinógenos
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Determinar se os psicodélicos podem ser o próximo divisor de águas terapêutico dependerá do equilíbrio entre benefícios e riscos. “Acho que a principal promessa dos psicodélicos é sua atividade única no cérebro”, diz Jacqueline von Salm, PhD, cofundadora e CSO da Psilera. “Pesquisas iniciais mostraram que eles podem aumentar as conexões neuronais e até criar novas. Isso tem o potencial de ajudar os humanos a processar memórias e emoções de uma maneira mais saudável, possivelmente levando a melhores tratamentos de saúde mental e dependência.
“Esta atividade única também pode nos ajudar a encontrar melhores curas para doenças neurodegenerativas doenças como a demência e a doença de Alzheimer. Nunca tivemos um grande avanço em medicamentos cerebrais neurologicamente focados. Acho que os psicodélicos podem mudar isso.”
da empresa interagindo com os principais aminoácidos dentro da serotonina 2A bolsa de ligação ao receptor.
De acordo com von Salm, terapia psicodélica poderia ser implantado de forma mais ampla se certos desafios de pesquisa fossem abordados. “Nossa empresa está focada em pesquisar se as alucinações são necessárias para os benefícios terapêuticos dos psicodélicos”, relata. “As alucinações são um efeito colateral importante junto com cardiotoxicidade, irritações estomacais e/ou efeitos no ritmo circadiano (sono).”
Os cientistas da Psilera também estão estudando como os psicodélicos realmente funcionam em diferentes receptores em cérebro e por todo o corpo. Embora o mecanismo de ação preciso dos alucinógenos permaneça obscuro, o receptor da serotonina (5-hidroxitriptamina ) parece ser a chave para muitos deles. Alucinógenos serotoninérgicos, como psilocibina (o principal composto ativo em “cogumelos mágicos”), dietilamida do ácido lisérgico (LSD) e N,N-dimetiltriptamina (DMT) visa especificamente o receptor de serotonina 5-HT2A.
Atualmente, os cientistas da Psilera estão projetando compostos com alucinógenos reduzidos efeitos em dosagens terapêuticas. “Não houve muita pesquisa sobre a dosagem subalucinogênica de triptaminas e psicodélicos semelhantes”, observa von Salm. “Estamos focados principalmente em entender como esses compostos interagem com o receptor 5-HT2A e como isso leva a resultados comportamentais positivos.
“Também estamos interessados em vários outros receptores de serotonina visando especificamente o aprendizado e memória, bem como receptores sigma. Compostos como DMT e outros psicodélicos de triptamina têm polifarmacologia única, e nossa hipótese é que o ajuste fino de quais receptores estão sendo atingidos, como notas musicais, pode levar a resultados biológicos interessantes em vez de uma abordagem de alvo único. )
A empresa sintetizou mais de uma dúzia de várias triptaminas para testes em ensaios de receptores e está escolhendo quais compostos devem ser avançados para atingir problemas de saúde mental, como vícios, transtornos de humor e doenças neurodegenerativas.
Psicoplastógenos não alucinógenos
Os neurocientistas pensavam que os padrões cerebrais eram em grande parte trancado após a infância. No entanto, a ciência contemporânea revela que novas experiências podem religar o cérebro adulto. Essa neuroplasticidade pode tanto ajudar quanto prejudicar. Por exemplo, experiências ruins podem causar depressão profunda, transtorno de estresse pós-traumático e muitas outras patologias mentais.
Medicamentos psicodélicos podem religar seletivamente circuitos neurais patológicos. Essa possibilidade está sendo perseguida por David E. Olson, PhD, diretor de inovação da Delix Therapeutics e professor associado de bioquímica e medicina molecular na Universidade da Califórnia, Davis. “Ao contrário das abordagens tradicionais que não mudaram por décadas – como ISRSs (inibidores seletivos da recaptação de serotonina) – psicodélicos e outros psicoplastógenos parecem produzir efeitos terapêuticos rápidos e sustentados após apenas uma ou algumas doses”, diz ele. “Além disso, eles estão demonstrando eficácia em populações resistentes ao tratamento, o que é extremamente importante, pois cerca de um terço de todos os pacientes não responderá aos antidepressivos tradicionais.”
No entanto, Olson ressalta que os pesquisadores ainda têm uma série de preocupações. “Os maiores problemas”, continua ele, “estão relacionados à escalabilidade, acesso equitativo e segurança”. Ele acrescenta que, além de abordar comorbidades que podem complicar o tratamento, os pesquisadores precisam estabelecer “protocolos apropriados para mitigar os riscos psicológicos, cardiovasculares e outros associados aos compostos alucinógenos de primeira geração.”
Delix está enfrentando esses desafios de várias maneiras. Olson relata: “A Delix está desenvolvendo variantes não alucinógenas como medicamentos para uso doméstico biodisponíveis por via oral que ainda produzem efeitos terapêuticos rápidos e sustentados. Para identificar esses compostos, usamos uma combinação de química medicinal juntamente com ensaios de última geração relevantes para neuroplasticidade e potencial alucinógeno. Ao usar compostos alucinógenos de primeira geração como comparadores, podemos ter certeza de que nossos compostos têm propriedades terapêuticas semelhantes, mas sem produzir os efeitos subjetivos que limitaram a escalabilidade de compostos como cetamina e psilocibina.”
Atualmente, a empresa está se concentrando em usar seus psicoplastógenos específicos de circuito para tratar distúrbios neuropsiquiátricos, mas tem uma visão de longo prazo de também combater distúrbios neurodegenerativos. Olson revela: “Atualmente, temos dois ativos concluindo estudos de habilitação do IND e planejamos estar na clínica em 2023.”
Olson está otimista em relação ao futuro. “A medicina psicodélica realmente reforçou a ideia de que não precisamos nos contentar em simplesmente tratar os sintomas das doenças neuropsiquiátricas”, diz ele. “Podemos avançar para uma abordagem verdadeiramente baseada na cura, onde uma ou algumas doses de um composto podem produzir efeitos benéficos duradouros.”
Rational desenho do medicamento
Mindset Pharma
Para desenvolver psicodélicos terapêuticos melhorados compostos, a Mindset Pharma está aplicando uma abordagem metodológica. “Somos uma empresa de descoberta de medicamentos em estágio inicial que foi formada para abordar o que vimos como uma oportunidade sem precedentes de desenvolver medicamentos novos e otimizados em um campo que estava amplamente fora dos limites de uma geração de pesquisadores”, explica James Lanthier, CEO.
Inspirados em estruturas psicodélicas conhecidas, os cientistas da Mindset construíram um pipeline que se concentra em quatro famílias de novos medicamentos para pacientes que sofrem de transtornos de humor e psiquiátricos. Estes incluem conjugados semelhantes a psilocibina, bem como compostos semelhantes a DMT e 5-metoxi-N,N
Além de otimizar compostos, a Mindset está considerando os méritos de diferentes abordagens de administração. Lanthier diz que algumas famílias de Mindset incluem compostos que podem promover a psicoterapia assistida por psicodélicos por meio de uma abordagem de macrodosagem. (Com essa abordagem, a droga é administrada sob supervisão em uma clínica especializada. Uma droga que já é administrada via macrodosagem é a psilocibina.) Lanthier acrescenta que outras famílias de Mindset incluem compostos subalucinogênicos que poderiam ser tomados em casa regularmente , assim como a maioria dos medicamentos psiquiátricos atualmente. Ou seja, os compostos podem ser administrados por meio de uma abordagem de microdosagem.
O sucesso nessa área exigirá parcerias estratégicas, acredita Lanthier. “Os medicamentos de próxima geração precisarão passar pelo processo regulatório padrão para serem aprovados para uso terapêutico e, como tal, exigirão investimento e experiência”, continua ele. “A parceria da Mindset com o McQuade Center for Strategic Research and Development (MSRD), membro da Otsuka Pharmaceuticals, é um exemplo do tipo de parceria que pode acelerar e reduzir parcialmente o risco do desenvolvimento de novos medicamentos.”
Embora alguns observadores da indústria digam que o campo dos psicodélicos médicos está passando por um renascimento, Lanthier enfatiza que “trabalho adicional precisa ser feito para entender melhor como essas drogas serão usadas terapeuticamente”. Ele ressalta que pesquisas significativas terão que ser feitas para otimizar a duração e a disposição das intervenções psicodélicas. “Vimos que o futuro da medicina psicodélica pode ser altamente personalizado”, declara. “É por isso que a Mindset se concentrou em promover múltiplas ‘famílias’ diferenciadas de novos medicamentos que variam em duração e intensidade.”
Ajuda compassiva e acessível
Na Compass Pathways, a necessidade de superar os desafios de acesso à saúde mental eficaz e baseada em evidências é enfatizada por Ekaterina Malievskaia, MD , cofundador e diretor de inovação da empresa. Ela explica: “Iniciamos o Compass Pathways para acelerar o acesso à inovação para pessoas que vivem com problemas de saúde mental que não são ajudadas pelas terapias existentes. Estamos focados em evidências, então nosso foco é gerar dados de alta qualidade necessários para garantir que novos tratamentos eficazes sejam aprovados e amplamente acessíveis nos sistemas de saúde.”
Caminhos da Bússola
A primeira grande iniciativa da empresa concentra-se na terapia com psilocibina e foi designada uma terapia inovadora pela FDA. “Nossa principal indicação é a depressão resistente ao tratamento (TRD)”, elabora Malievskaia. “Recentemente, concluímos um estudo internacional randomizado controlado de Fase IIb do COMP360 (nossa formulação proprietária de psilocibina, administrada com apoio psicológico) em 233 pacientes com TRD e apresentamos dados na reunião anual da American Psychiatric Association em maio de 2022.
“Os resultados mostraram que uma dose única de 25 mg de psilocibina COMP360, em combinação com apoio psicológico, foi associada a uma redução estatisticamente significativa nos sintomas depressivos após três semanas ks (p
Malievskaia observa que a empresa está trabalhando em estreita colaboração não apenas com os reguladores, mas também com pagadores e sistemas de saúde para garantir um lançamento bem-sucedido, caso a terapia com psilocibina COMP360 seja aprovada para uso no futuro. “Mas a tarefa é maior do que simplesmente obter a aprovação dos psicodélicos e sua ampla disponibilidade”, acrescenta ela. “Nosso objetivo é avançar na pesquisa em saúde mental para desenvolver modelos de cuidados preditivos, preventivos e de precisão, acessíveis a todos, independentemente de sua capacidade de pagamento.”
Engenharia de precisão
A eficácia terapêutica dos compostos psicodélicos pode depender das experiências que eles induzem nos pacientes. Para garantir que essas experiências sejam favoráveis, o Mindstate Design Labs se concentra em compostos psicodélicos que podem fornecer estados mentais discretos e previsíveis.
A empresa desenvolve medicamentos que devem ser administrados em um ambiente de terapia supervisionada, para melhor produzir mudanças agudas no humor e na cognição. “É a qualidade da experiência aguda que impulsiona os resultados do tratamento”, diz Dillan DiNardo, CEO da empresa. “Nosso foco é o design do estado alterado de consciência que molda essa experiência.”
DiNardo reconhece que o principal desafio no desenvolvimento de novas terapias psicodélicas assistidas é a falta de um modelo translacional que prevê efeitos em humanos.
“Embora a resposta de contração da cabeça em roedores possa mostrar atividade de 5-HT2A, os efeitos de diferentes compostos psicodélicos em humanos variam muito”, observa ele. “Nenhum modelo animal pode fornecer uma indicação útil de, por exemplo, qual variedade de limites oceânicos (‘perda de ego’) um novo composto ou combinação produzirá em humanos.”
Para atender a isso desafio, a empresa desenvolveu Osmanthus, uma plataforma de modelagem preditiva para a identificação de alvos de drogas e o design de precisão de estados conscientes modificados. DiNardo relata: “Osmanthus é alimentado pela experiência humana, usando uma combinação de história natural, processamento de linguagem natural e dados bioquímicos para mapear a base biológica da diversidade de efeitos psicodélicos. Em seguida, combinamos o efeito psicodélico com a indicação mais adequada à sua aplicação.”
O programa principal da Mindstate consiste em uma combinação de compostos projetados para produzir o efeito entatogênico (“ecstasy”) de MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina) com um perfil de efeitos colaterais superior. Para avançar no programa, a empresa está conduzindo novos estudos de habilitação de drogas. Espera-se que os ensaios da Fase I comecem em 2023.
“A principal indicação é o transtorno de estresse pós-traumático resistente ao tratamento”, relata DiNardo. “Após um segundo estudo de combinação de Fase I, planejamos expandir rapidamente para vários programas adicionais visando indicações prevalentes, como depressão, bem como várias indicações órfãs em saúde mental e comportamental.”
Cetamina intranasal
Muitos estão familiarizados com a cetamina como um anestésico aprovado pela FDA. No entanto, doses subanestésicas estão sendo empregadas para o tratamento de depressão, dor e transtornos por abuso de substâncias. A Seelos Therapeutics está desenvolvendo SLS-002, uma cetamina racêmica intranasal. Racêmico refere-se a uma mistura contendo quantidades iguais de enantiômeros destros e canhotos de uma molécula quiral.
SLS-002 promete tratar ideação e comportamento suicida agudo (ASIB). Se a droga for bem-sucedida, poderá ajudar muitas pessoas, sugere Raj Mehra, PhD, presidente e CEO da Seelos. Ele ressalta que a Agency for Healthcare Research and Quality estabeleceu que foram mais de 1.000.000 atendimentos em salas de emergência por tentativas de suicídio em 2019 somente nos Estados Unidos.
“O maior desafio pacientes rosto está tomando um antidepressivo de ação rápida e uma droga anti-suicida”, enfatiza Mehra. “Atualmente, todos os antidepressivos são de ação lenta, levam semanas para mostrar eficácia e não são antissuicidas. O SLS-002 está procurando abordar esses dois desafios por meio de sua ação rápida em 24 horas.”
De acordo com Mehra, a Seelos está buscando duas novas aplicações de drogas em investigação para o tratamento de ASIB nas principais transtorno depressivo ou transtorno de estresse pós-traumático. Ele relata: “Estudos experimentais sugerem que a cetamina tem o potencial de ser um tratamento rápido e eficaz para depressão e tendências suicidas.” ( Receptores N
“Coletivamente, precisamos aumentar o nível de conscientização sobre o valor terapêutico da medicina psicodélica com todas as partes interessadas , de pacientes, cuidadores, médicos, enfermeiros, psicólogos, outros profissionais de saúde, formuladores de políticas, funcionários de saúde pública e muitos outros”, declara Mehra. “Precisamos desestigmatizar essas condições e investir em abordagens cientificamente rigorosas para o desenvolvimento clínico. Para conseguir isso, devemos manifestar uma abordagem holística que seja verdadeiramente centrada no paciente – uma abordagem que abrace e invista nos novos conceitos que estão surgindo como tratamentos legítimos na medicina psicodélica.”
