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Um anticorpo monoclonal que tem como alvo a heroína é eficaz no bloqueio dos efeitos psicoativos e letais dessa droga de abuso em camundongos – oferecendo uma nova estratégia para o tratamento de dependência e overdose de heroína, de acordo com um novo estudo da Scripps Research.
No estudo, publicado em 6 de outubro de 2022 em Ciência Central ACS, os pesquisadores isolaram várias variantes distintas (ou “clones”) de anticorpos que se ligam fortemente à heroína e seus principais metabólitos. Eles descobriram que um desses anticorpos monoclonais foi notavelmente eficaz em bloquear o efeito analgésico da heroína, bem como seu efeito na desaceleração da respiração e da frequência cardíaca – a causa das mortes por overdose.
Os resultados também sugeriram que a heroína em si é o melhor alvo para essas terapias, enquanto os pesquisadores no passado tinham como alvo os dois principais metabólitos da heroína, a morfina e a 6-acetilmorfina.
O uso de anticorpos monoclonais é frequentemente chamado de estratégia de vacina “passiva”. As vacinas ativas contra a heroína, que usam proteínas imunoestimulantes que imitam a heroína ou seus metabólitos para induzir os anticorpos do próprio paciente, até agora não foram eficazes o suficiente para ensaios clínicos.
“Nossas descobertas sugerem que uma terapia baseada em anticorpos monoclonais será mais eficaz do que uma vacina e deve ser direcionada para a heroína em si, em vez de seus metabólitos psicoativos”, diz o autor sênior do estudo Kim Janda, PhD, professor de Ely R. Callaway Jr. de Química e diretor do Worm Institute for Research & Medicine na Scripps Research.
Os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimaram que houve cerca de 108.000 mortes por overdose de drogas no país em 2021, um salto de quase 15% em relação ao número de 2020. A grande maioria dessas mortes envolveu opióides como heroína e fentanil. Os tratamentos atuais, que incluem a droga de pequena molécula naloxona, estão longe de ser completamente eficazes, e a recaída do uso de heroína após o tratamento é comum.
No novo estudo, Janda e sua equipe inocularam camundongos com sua molécula proprietária que imita a heroína, que pode provocar respostas de anticorpos à heroína, 6-acetilmorfina e morfina. Isso permitiu que eles selecionassem quatro clones de anticorpos distintos por suas habilidades superiores na ligação da heroína ou de um dos metabólitos – e eles descobriram que um claramente superou o resto. Este anticorpo, 11D12, poderia não apenas bloquear os efeitos analgésicos da heroína, mas também proteger os camundongos de uma overdose de heroína letal – e poderia fazê-lo com um grau muito alto de potência, comparável ao que seria necessário no uso clínico humano.
Uma única dose de 11D12 também circulou e permaneceu ativa em camundongos por semanas, enquanto os tratamentos tradicionais com drogas geralmente desaparecem do corpo em poucas horas. Essa maior persistência pode dar aos tratamentos com anticorpos uma vantagem substancial quando a adesão do paciente é um problema, como geralmente é no tratamento do vício.
Janda diz que foi inesperado que o 11D12 funcionasse tão bem, já que, ao contrário dos outros três anticorpos que a equipe avaliou, ele tem sua maior afinidade de ligação com a própria molécula de heroína. Os cientistas durante décadas acreditaram que a morfina e a 6-acetilmorfina – nas quais a heroína é rapidamente convertida por enzimas no sangue – eram os melhores alvos.
“O foco nos metabólitos basicamente desviou o campo – nosso relatório redefinirá a pesquisa em uma direção em que ensaios clínicos bem-sucedidos devem agora ser alcançáveis”, diz Janda.
Ele e sua equipe agora esperam avançar em sua abordagem de anticorpos monoclonais contra a heroína criando e testando uma versão de anticorpo humano do anticorpo de camundongo 11D12.
A equipe também vem desenvolvendo, em paralelo com seus esforços anti-heroína, um anticorpo monoclonal humano que neutraliza os opióides sintéticos fentanil, carfentanil e compostos intimamente relacionados. Este anticorpo foi fabricado em uma instalação de fabricação biofarmacêutica e agora está pronto para testes clínicos.
“O desenvolvimento de um anticorpo monoclonal eficaz contra a heroína e seus metabólitos revela que as terapias desviaram a 6-monoacetilmorfina e a morfina sobre a heroína” foi co-autoria de Jinny Claire Lee, Lisa M. Eubanks, Bin Zhou e Kim D. Janda.
A pesquisa foi apoiada pelo Skaggs Institute for Chemical Biology e pela Shadek Family Foundation.
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