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Os genes saltadores são pequenas seções de DNA que foram incorporadas aleatoriamente ao genoma humano ao longo do curso da evolução. Também chamados de elementos transponíveis, esses pedaços de DNA foram implicados no desenvolvimento do câncer.
Mas uma nova pesquisa da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis sugere que os elementos transponíveis em vários tipos de câncer podem ser usados para direcionar novas imunoterapias para tumores que normalmente não respondem a tratamentos baseados no sistema imunológico.
O estudo está disponível online na revista Genética da Natureza.
A imunoterapia costuma ser mais eficaz em tumores com numerosas mutações, como câncer de pele e de pulmão. Mutações no DNA fazem com que as células cancerígenas produzam proteínas incomuns que distinguem as células tumorais das células normais e servem como alvos – chamados antígenos tumorais – para imunoterapias, como anticorpos, vacinas e terapias com células CAR-T geneticamente modificadas. Mas muitos tipos de tumor não contêm um grande número de mutações e, portanto, são mais difíceis para o sistema imunológico identificar como uma ameaça.
“A imunoterapia é uma abordagem extremamente promissora para o tratamento do câncer, mas as terapias atuais não funcionam em muitos tipos de tumor nos quais a carga de mutação é baixa”, disse o autor sênior Ting Wang, PhD, o Sanford C. e Karen P. Loewentheil Distinguished Professor de Medicina. “Estamos entusiasmados com esta pesquisa, porque ela abre uma maneira totalmente nova de identificar antígenos tumorais em tipos de câncer que antes eram invisíveis à imunoterapia”.
Genes saltadores – possivelmente originados de vírus – geralmente são encontrados em partes do genoma que estão inativas em tecidos adultos. Mas o trabalho anterior de Wang e seus colegas mostrou que esses elementos transponíveis às vezes podem funcionar como ocultos em interruptores, forçando um gene a ser ativado o tempo todo, mesmo que não devesse. Como esses interruptores furtivos impulsionam o crescimento do câncer, eles também podem produzir pedaços incomuns de proteínas que são exclusivas do tumor e não estão presentes nas células normais.
Em uma análise de 33 tipos de tumor do National Cancer Institute’s The Cancer Genome Atlas Program, os pesquisadores identificaram 1.068 transcrições derivadas de elementos transponíveis – ou seções de RNA feitas pelas células cancerígenas – com o potencial de produzir antígenos tumorais que poderiam servir como alvos para novas imunoterapias.
Wang e seus colegas determinaram que esses possíveis antígenos tumorais estavam presentes nas superfícies das células cancerígenas, tornando-os ideais para o direcionamento com imunoterapias. É importante ressaltar que eles descobriram que quase 98% dos mais de 10.000 tumores analisados tinham pelo menos um alvo de antígeno potencial decorrente de um elemento transponível. A maioria dos tumores tinha de dois a 75 antígenos possíveis.
Em outra descoberta importante, os pesquisadores mostraram que muitas das proteínas candidatas que poderiam servir como antígenos estavam presentes em vários tumores e, em alguns casos, em vários tipos de tumor. Wang e seus colegas especularam que isso levanta a possibilidade de uma terapia baseada em antígeno universal que poderia tratar vários tumores com um único coquetel visando vários dos antígenos tumorais mais comuns que surgem de genes saltadores. Por exemplo, os dados sugerem que uma vacina com uma combinação de 20 dos alvos proteicos mais comuns poderia cobrir cerca de 75% dos pacientes em 27 tipos de câncer.
“Com esta análise, podemos vislumbrar o projeto de uma vacina contra o câncer que atinja as cinco ou dez proteínas tumorais mais comuns causadas por elementos transponíveis”, disse Wang, também membro da pesquisa do Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital. e Escola de Medicina da Universidade de Washington. “Esse tipo de vacina ainda é apenas uma ideia, mas estamos entusiasmados com o potencial, porque esses alvos comuns podem cobrir uma grande fração dos tumores. Muito mais trabalho é necessário, mas esperamos que essa análise possa servir como ponto de partida para o desenvolvimento de imunoterapias eficazes em muitos outros tipos de câncer”.
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