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A osteoporose é uma doença esquelética que leva ao enfraquecimento dos ossos, tornando-os porosos, frágeis e propensos à quebra. Anualmente, 8,9 milhões de fraturas são causadas pela osteoporose, com uma fratura ocorrendo a cada três segundos! A população idosa é a mais vulnerável à osteoporose primária, dada a sua fragilidade e, muitas vezes, requer terapia e apoio a longo prazo. Os avanços nos cuidados de saúde e o correspondente aumento do envelhecimento da população colocaram uma pressão sobre os recursos disponíveis, sublinhando a necessidade de terapias eficazes contra a osteoporose.
A indução da sinalização do hormônio da paratireóide (PTH) usando o peptídeo derivado do PTH – teriparatida, demonstrou fortes efeitos de promoção óssea em pacientes com osteoporose. Esses efeitos são mediados pela osteogênese, o processo de formação óssea que envolve a diferenciação e maturação de células formadoras de osso chamadas osteoblastos. Contudo, a indução de PTH também está associada à diferenciação de macrófagos em osteoclastos, que são células especializadas responsáveis pela reabsorção óssea. Embora a remodelação óssea por osteoblastos e osteoclastos seja crucial para a manutenção da saúde esquelética, a diferenciação de osteoclastos induzida por PTH pode diminuir a eficácia do tratamento em pacientes com osteoporose. No entanto, os mecanismos moleculares precisos subjacentes à dupla ação da sinalização do PTH na remodelação óssea não são bem compreendidos.
Para preencher essa lacuna, o professor Tadayoshi Hayata e a Sra. Chisato Sampei, da Universidade de Ciências de Tóquio, juntamente com seus colegas, conduziram uma série de experimentos para identificar genes alvo drogáveis a jusante da sinalização de PTH em osteoblastos. Explicando a lógica por trás do estudo publicado em 20 de maio de 2024, no Jornal de Fisiologia Celularautor correspondente, Prof. Hayata diz: “No Japão, estima-se que 12,8 milhões de pessoas, ou uma em cada dez pessoas, sofrem de osteoporose, o que pode deteriorar significativamente sua qualidade de vida. A teriparatida é classificada como um medicamento que promove a formação óssea , mas também promove a reabsorção óssea, o que pode limitar a formação óssea. No entanto, o âmbito completo da sua ação farmacológica permanece desconhecido.”
Os pesquisadores trataram células cultivadas de osteoblastos de camundongos e camundongos com teriparatida. Eles então avaliaram as alterações na expressão gênica induzidas pelo PTH nas células cultivadas e nas células ósseas isoladas dos fêmures dos animais tratados, usando análise avançada de sequenciamento de RNA. Entre vários genes regulados positivamente, eles identificaram um novo gene induzido por PTH – ‘Gprc5a’, que codifica um receptor órfão acoplado à proteína G, que foi previamente explorado como alvo terapêutico. No entanto, o seu papel preciso na diferenciação dos osteoblastos não foi totalmente compreendido.
Sabe-se que a indução de PTH ativa as vias de sinalização de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) e proteína quinase C (PKC). Curiosamente, a equipe descobriu que, além da indução de PTH, a ativação de AMPc e PKC também resultou na superexpressão de Gprc5a, embora em menor grau, ressaltando o envolvimento potencial de outras vias moleculares. Notavelmente, a regulação positiva de Gprc5a foi suprimida após a inibição da transcrição, mas permaneceu inalterada após a supressão da síntese proteica, sugerindo que Gprc5a poderia ser transcrita precocemente em resposta à sinalização de PTH e serve como um gene alvo direto.
Além disso, os pesquisadores examinaram o efeito da regulação negativa do Gprc5a na proliferação e diferenciação de osteoblastos. Notavelmente, embora a indução de PTH por si só não tenha afetado a proliferação celular, o knockdown de Gprc5a resultou num aumento na expressão de genes relacionados ao ciclo celular e marcadores de diferenciação de osteoblastos. Estes resultados sugerem que o Gprc5a suprime a proliferação e diferenciação de osteoblastos.
Aprofundando-se nos mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos do Gprc5a, na osteogênese induzida pelo PTH, os pesquisadores identificaram a quinase 3 semelhante ao receptor de ativina (ALK3) – um receptor da via de sinalização da proteína morfogenética óssea (BMP), como um parceiro de interação do Gprc5a. De acordo com a sua especulação, a superexpressão de Gprc5a, de fato, levou à supressão da sinalização de BMP através de receptores, incluindo ALK3.
No geral, estas descobertas revelam que Gprc5a – um novo gene alvo induzível do PTH, regula negativamente a proliferação e diferenciação de osteoblastos, suprimindo parcialmente a sinalização de BMP. O Gprc5a pode, portanto, ser considerado um novo alvo terapêutico durante o desenvolvimento de tratamentos contra a osteoporose. O estudo esclarece o complexo processo de remodelação óssea e explica os efeitos de promoção e reabsorção óssea da sinalização do PTH.
“Nosso estudo mostra que o Gprc5a pode funcionar como um fator de feedback negativo para o efeito promotor da formação óssea da teriparatida. A supressão da função do Gprc5a pode, portanto, aumentar a eficácia da teriparatida em pacientes que não respondem. No futuro, esperamos que nossa pesquisa conduza para melhorar a qualidade de vida e longevidade saudável para pessoas que sofrem de osteoporose”, conclui o Prof. Hayata.
Também esperamos que estas descobertas abram caminho ao desenvolvimento de terapias eficazes que possam melhorar a vida das pessoas que vivem com osteoporose.
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