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As terapias antivirais são notoriamente difíceis de desenvolver, pois os vírus podem sofrer mutações rapidamente para se tornarem resistentes aos medicamentos. Mas e se uma nova geração de antivirais ignorar as proteínas de rápida mutação na superfície dos vírus e, em vez disso, interromper suas camadas protetoras?
“Encontramos um calcanhar de Aquiles de muitos vírus: suas membranas semelhantes a bolhas. Explorar essa vulnerabilidade e interromper a membrana é um mecanismo de ação promissor para o desenvolvimento de novos antivirais”, disse Kent Kirshenbaum, professor de química da NYU e autor sênior do estudo.
Em um novo estudo publicado em 2 de agosto na revista SCA Doenças Infecciosas, os pesquisadores mostram como um grupo de novas moléculas inspiradas em nosso próprio sistema imunológico inativa vários vírus, incluindo zika e chikungunya. Sua abordagem pode não apenas levar a medicamentos que podem ser usados contra muitos vírus, mas também ajudar a superar a resistência antiviral.
A necessidade urgente de novos antivirais
Os vírus têm diferentes proteínas em suas superfícies que costumam ser alvos de terapias como anticorpos monoclonais e vacinas. Mas o direcionamento dessas proteínas tem limitações, pois os vírus podem evoluir rapidamente, alterando as propriedades das proteínas e tornando os tratamentos menos eficazes. Essas limitações foram exibidas quando surgiram novas variantes do SARS-CoV-2 que evadiram tanto os medicamentos quanto as vacinas desenvolvidas contra o vírus original.
“Existe uma necessidade urgente de agentes antivirais que atuem de novas maneiras para inativar vírus”, disse Kirshenbaum. “Idealmente, novos antivirais não serão específicos para um vírus ou proteína, então eles estarão prontos para tratar novos vírus que surgirem sem demora e serão capazes de superar o desenvolvimento de resistência”.
“Precisamos desenvolver esta próxima geração de medicamentos agora e colocá-los nas prateleiras para estarmos prontos para a próxima ameaça pandêmica – e haverá outra, com certeza”, acrescentou Kirshenbaum.
Inspirando-se em nosso sistema imunológico
Nosso sistema imunológico inato combate patógenos produzindo peptídeos antimicrobianos, a primeira linha de defesa do corpo contra bactérias, fungos e vírus. A maioria dos vírus que causam doenças são encapsulados em membranas feitas de lipídios, e os peptídeos antimicrobianos atuam rompendo ou mesmo rompendo essas membranas.
Embora os peptídeos antimicrobianos possam ser sintetizados em laboratório, eles raramente são usados para tratar doenças infecciosas em humanos porque se decompõem facilmente e podem ser tóxicos para células saudáveis. Em vez disso, os cientistas desenvolveram materiais sintéticos chamados peptóides, que têm estruturas químicas semelhantes aos peptídeos, mas são mais capazes de romper as membranas do vírus e têm menos probabilidade de se degradar.
“Começamos a pensar em como imitar os peptídeos naturais e criar moléculas com muitas das mesmas características estruturais e funcionais dos peptídeos, mas são compostas de algo que nossos corpos não serão capazes de degradar rapidamente”, disse Kirshenbaum.
Os pesquisadores investigaram sete peptóides, muitos originalmente descobertos no laboratório de Annelise Barron em Stanford, coautora do estudo. A equipe da NYU estudou os efeitos antivirais dos peptóides contra quatro vírus: três envoltos em membranas (Zika, febre do Vale do Rift e chikungunya) e um sem (coxsackievirus B3).
“Estávamos particularmente interessados em estudar esses vírus, pois eles não têm opções de tratamento disponíveis”, disse Patrick Tate, estudante de doutorado em química da NYU e primeiro autor do estudo.
Como os peptóides interrompem as membranas virais e evitam outras células
As membranas que envolvem os vírus são feitas de moléculas diferentes das do próprio vírus, pois os lipídios são adquiridos do hospedeiro para formar as membranas. Um desses lipídios, a fosfatidilserina, está presente na membrana do lado de fora dos vírus, mas é sequestrado para o interior das células humanas em condições normais.
“Como a fosfatidilserina é encontrada no exterior dos vírus, pode ser um alvo específico para os peptóides reconhecerem os vírus, mas não reconhecerem – e, portanto, pouparem – nossas próprias células”, disse Tate. “Além disso, como os vírus adquirem lipídios do hospedeiro em vez de codificar a partir de seus próprios genomas, eles têm maior potencial para evitar a resistência antiviral”.
Os pesquisadores testaram sete peptóides contra os quatro vírus. Eles descobriram que os peptóides inativaram todos os três vírus envelopados – zika, febre do Vale do Rift e chikungunya – interrompendo a membrana do vírus, mas não interromperam o coxsackievirus B3, o único vírus sem membrana.
Além disso, o vírus chikungunya contendo níveis mais elevados de fosfatidilserina em sua membrana foi mais suscetível aos peptóides. Em contraste, uma membrana formada exclusivamente com um lipídio diferente chamado fosfatidilcolina não foi rompida pelos peptóides, sugerindo que a fosfatidilserina é crucial para que os peptóides reduzam a atividade viral.
“Agora estamos começando a entender como os peptóides realmente exercem seu efeito antiviral – especificamente, por meio do reconhecimento da fosfatidilserina”, disse Tate.
Os pesquisadores continuam os estudos pré-clínicos para avaliar o potencial dessas moléculas no combate aos vírus e entender se elas podem superar o desenvolvimento de resistência. Sua abordagem focada em peptóides pode ser promissora para o tratamento de uma ampla gama de vírus com membranas que podem ser difíceis de tratar, incluindo Ebola, SARS-CoV-2 e herpes.
Além de Kirshenbaum, Tate e Barron, os autores do estudo incluem Vincent Mastrodomenico, Christina Cunha e Bryan C. Mounce, do Loyola University Chicago Medical Center; Joshua McClure da Maxwell Biosciences; e Gill Diamond da Escola de Odontologia da Universidade de Louisville.
A pesquisa foi apoiada em parte pela National Science Foundation (CHE-2002890 e NSF GRFP) e pelo National Institutes of Health (R35GM138199 e 1DP1 OD029517-01). Kirshenbaum é o diretor científico da Maxwell Biosciences, uma empresa de biotecnologia que licenciou patentes originárias de seu laboratório na NYU. A empresa procura comercializar esses compostos e trazê-los para a clínica para promover a saúde humana.
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