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A prevalência do câncer colorretal em pessoas com menos de 50 anos aumentou nas últimas décadas. Uma razão suspeita: a taxa crescente de obesidade e dietas ricas em gordura. Agora, pesquisadores do Salk Institute e da UC San Diego descobriram como dietas ricas em gordura podem alterar as bactérias intestinais e alterar moléculas digestivas chamadas ácidos biliares que são modificadas por essas bactérias, predispondo os ratos ao câncer colorretal.
No estudo, publicado em Relatórios de células em 22 de agosto de 2023, a equipe descobriu níveis aumentados de bactérias intestinais específicas em ratos alimentados com dietas ricas em gordura. Eles mostraram que essas bactérias intestinais alteram a composição do conjunto de ácidos biliares de maneiras que causam inflamação e afetam a rapidez com que as células-tronco intestinais são reabastecidas. Os ácidos biliares são moléculas produzidas pelo fígado e usadas pelo intestino para ajudar a digerir os alimentos e absorver colesterol, gorduras e nutrientes.
“O equilíbrio dos micróbios no intestino é moldado pela dieta, e estamos descobrindo como alterações na população microbiana intestinal (o microbioma intestinal) podem criar problemas que levam ao câncer”, diz o co-autor sênior e professor Ronald Evans, diretor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk. “Isso abre caminho para intervenções que diminuam o risco de câncer”.
Em 2019, Evans e seus colegas mostraram em ratos como dietas ricas em gordura aumentaram os níveis gerais de ácidos biliares. A mudança nos ácidos biliares, descobriram eles, desligou uma proteína chave no intestino – chamada receptor Farnesoid X (FXR) – e aumentou a prevalência do câncer.
No entanto, ainda faltavam elos na história, incluindo como o microbioma intestinal e os ácidos biliares são alterados por dietas ricas em gordura.
No novo trabalho, o grupo de Evans se uniu aos laboratórios de Rob Knight e Pieter Dorrestein na UC San Diego para examinar os microbiomas e metabolomas – coleções de pequenas moléculas dietéticas e microbianamente derivadas – no trato digestivo de animais em alta concentração. dietas gordurosas. Eles estudaram ratos com uma mutação genética que os torna mais suscetíveis a tumores colorretais.
Os cientistas descobriram que, embora os ratos alimentados com dietas ricas em gordura tivessem mais ácidos biliares no intestino, era uma colecção menos diversificada, com uma maior prevalência de certos ácidos biliares que tinham sido alterados pelas bactérias intestinais. Eles também mostraram que esses ácidos biliares modificados afetaram a proliferação de células-tronco no intestino. Quando estas células não se reabastecem frequentemente, podem acumular mutações – um passo fundamental para encorajar o crescimento de cancros, que muitas vezes surgem destas células estaminais.
“Estamos apenas começando a entender esses ácidos biliares conjugados por bactérias e seus papéis na saúde e na doença”, diz o coautor Michael Downes, cientista da Salk.
Houve também diferenças marcantes nos microbiomas dos ratos com dietas ricas em gordura: as coleções de bactérias intestinais no trato digestivo desses ratos eram menos diversas e continham bactérias diferentes dos microbiomas dos ratos que não estavam em dietas ricas em gordura. Duas dessas bactérias – Ileibacterium valens e Ruminococcus gnavus – foram capazes de produzir esses ácidos biliares modificados.
Os cientistas ficaram surpresos ao descobrir que uma dieta rica em gordura teve, na verdade, um impacto maior no microbioma e nos ácidos biliares modificados do que uma mutação genética que aumenta a suscetibilidade ao câncer nos animais.
“Identificamos como a dieta rica em gordura influencia o microbioma intestinal e remodela o conjunto de ácidos biliares, levando o intestino a um estado inflamado e associado a doenças”, diz o coautor Ting Fu, ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório de Evans. .
Os pesquisadores acreditam que dietas ricas em gordura alteram a composição do microbioma, incentivando o crescimento de bactérias como I. valente e R.gnavus. Por sua vez, isso aumenta os níveis de ácidos biliares modificados. Num ciclo vicioso, esses ácidos biliares criam um ambiente mais inflamatório que pode alterar ainda mais a composição das bactérias intestinais.
“Desconstruímos por que dietas ricas em gordura não são boas para você e identificamos cepas específicas de micróbios que se agravam com dietas ricas em gordura”, diz Evans, presidente da March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento. “Ao saber qual é o problema, temos uma ideia muito melhor de como preveni-lo e revertê-lo”.
No futuro, a equipe estudará a rapidez com que o microbioma e os ácidos biliares mudam depois que um animal começa a ingerir uma dieta rica em gordura. Eles também planejam estudar maneiras de reverter os efeitos associados ao câncer de uma dieta rica em gordura, visando o FXR – a proteína que eles descobriram anteriormente estar associada a alterações nos ácidos biliares.
Outros autores do artigo são Tae Gyu Oh, Justin L McCarville, Fritz Cayabyab, Mingxiao He, Ruth T. Yu, Annette Atkins e Janelle Ayres de Salk; Gibraan Rahman, Hui Zhi, Zhenjiang Xu, Anupriya Tripathi, Cameron Martino, Qiyun Zhu, Fernando Vargas e Manuela Raffatellu da UC San Diego; Tao Huan, Jian Guo, Brian Low e Shipei Xing, da Universidade da Colúmbia Britânica; e Sally Coulter e Christopher Liddle, da Universidade de Sydney.
O trabalho foi apoiado por doações do Instituto Nacional do Câncer (CA014195), dos Institutos Nacionais de Saúde (CA265762-01, DP1 AT010885, AI126277, AI145325, AI154644, AI114625, P01HL147835, R01DK057978), do centro colaborativo de metabólitos microbianos (1U24DK13 3658-54701 ), uma bolsa piloto de sementes do centro de microbioma de pós-doutorado da UC San Diego, uma bolsa da Hewitt Medical Foundation, uma bolsa Salk Alumni, uma bolsa de pesquisa visitante da Crohn’s & Colitis Foundation (CCFA), a Lustgarten Foundation (122215393-02), a NOMIS Foundation, um prêmio SWCRF Investigator, a Fundação David C. Copley, a Wasily Family Foundation, a Fundação Don e Lorraine Freeberg e o Burroughs Wellcome Fund.
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