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O vírus influenza (gripe) está em constante processo de evolução e adaptação através da aquisição de novas mutações. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital acrescentaram uma nova camada de compreensão para explicar por que e como os vírus da gripe mudam. O modelo de “sobrevivência do mais apto” fornece uma visão complementar ao modo de evolução mais amplamente reconhecido da “sobrevivência do mais apto”. O trabalho foi publicado hoje na Science Advances.
Os vírus sofrem um rápido fluxo evolutivo devido a constantes mutações genéticas. Esse fluxo rápido é o motivo pelo qual as pessoas tomam a vacina contra a gripe todos os anos, pois precisamos enfrentar a última variante da gripe que surgiu como a cepa dominante. Muitas vezes vemos essas mutações no contexto do pensamento evolutivo tradicional, onde a aptidão variante determina qual vírus mutante emerge como uma cepa dominante em uma população. A equipe de St. Jude investigou essa teoria e definiu um princípio evolutivo alternativo, que eles propõem ser um fator-chave da evolução, chamado de “acessibilidade variante”.
A pesquisa, liderada por Alexander Gunnarsson, Ph.D., e M. Madan Babu, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology and Center of Excellence for Data-Driven Discovery, envolveu a criação de um modelo de acessibilidade mutacional para ajudar prever como e por que mutações específicas surgem em uma população durante a evolução viral.
O papel não apreciado da acessibilidade variante
O alfabeto genômico tem apenas quatro letras que representam os nucleotídeos: (A)denosina, (T)himina, (G)uanina e (C)citosina. Grupos de três nucleotídeos dentro de um gene codificador de proteína são chamados de códon. Os códons agem como uma receita para a montagem de proteínas, codificando um aminoácido específico. As mutações ocorrem quando os nucleotídeos são alterados, por exemplo, durante a replicação. Essa alteração faz com que um aminoácido diferente seja usado para produzir a proteína. Mas nem todas as mutações têm a mesma probabilidade de surgir, como Babu e Gunnarsson descobriram.
“O processo de replicação genética tem vieses inerentes, como a relativa facilidade de um A ser mutado para um C em vez de um G”, explicou Babu. “Isso significa que o grupo de mutantes com essa mutação A-para-C é maior, e as variantes sobreviventes emergirão predominantemente desse grupo específico, embora possa haver uma sequência mais adequada com uma mutação A-para-G”.
Usando o vírus influenza como estudo de caso, Gunnarsson e Babu traduziram esse conceito em um modelo matemático. Seu modelo permite aos pesquisadores prever o caminho da evolução futura com base na acessibilidade de uma mutação. De particular interesse foi explorar como locais específicos de proteínas podem ganhar ou perder a capacidade de serem modificados após a aquisição de uma mutação. Eles então examinaram como esse ganho ou perda influenciava a função da proteína.
A fosforilação é um exemplo de tal modificação. Ocorre quando uma molécula de fosfato é adicionada a aminoácidos específicos de uma proteína. Em termos de gripe, a fosforilação pode ajudar o vírus a sequestrar as vias moleculares do hospedeiro para mediar uma infecção bem-sucedida. Essas mutações podem ter sido críticas para as pandemias de gripe do passado, e são esses conjuntos de dados que Gunnarsson e Babu usaram para desenvolver seu modelo.
A importância dos eventos de jackpot
O modelo também ajudou os pesquisadores a entender melhor uma propriedade de mutação há muito conceituada, o evento do jackpot. São mutações que ocorrem por acaso no início do crescimento de uma população, levando a um benefício contínuo visto em todos os descendentes. “Quanto mais acessível for um genótipo, mais frequentes serão esses eventos específicos de jackpot, porque é simplesmente um evento probabilístico”, explicou Gunnarsson. “Se um determinado gene é cem vezes mais propenso a adquirir uma mutação específica, você verá que o evento do jackpot acontece proporcionalmente com mais frequência. Esses eventos são importantes na evolução e são impulsionados principalmente pela acessibilidade das variantes”.
Mutações mais acessíveis provavelmente serão predominantes em uma população, mesmo que não sejam a mutação mais apta. “Se a probabilidade de adquirir a mutação mais apta é uma em centenas de trilhões”, disse Gunnarsson, “a probabilidade de atingir a fixação em uma população, mesmo que seja a mutação mais apta, é baixa. Quando você tem várias instâncias de mutações de jackpot acontecendo, estatisticamente, a prevalência dessa variante aumenta massivamente, mesmo que seja menos apto em comparação com outro mutante, mais apto, mas menos acessível.”
Aprofundando nossa compreensão do viés mutacional e prevendo resultados em sistemas em evolução
O conceito de acessibilidade variante é elegante em sua simplicidade, mas como a maioria das coisas na natureza, é um equilíbrio de probabilidades estatísticas. Desde o evento de mutação e diferenças na probabilidade de certas alterações de nucleotídeos até a redundância de códons (vários códons para o mesmo aminoácido), é um delicado equilíbrio entre os componentes que impulsiona as vias evolutivas.
“Aprofundar nossa compreensão dos vieses mutacionais bioquímicos (por exemplo, durante a replicação) nos vírus pode abrir novas direções e possibilidades, pois fornecerá insights muito melhores sobre como um vírus provavelmente evoluirá”, afirmou Babu. Na verdade, o modelo está sendo aplicado a dados históricos sobre como o vírus da gripe mudou dentro da estrutura de acessibilidade mutacional para prever a evolução viral com mais precisão.
A capacidade de prever os resultados evolutivos virais com base na acessibilidade despertou o interesse do especialista em influenza Richard Webby, Ph.D., do Departamento de Interações Hospedeiro-Micróbio de St. Jude e Diretor do Centro Colaborador da Organização Mundial da Saúde para Estudos sobre a Ecologia de Influenza em Animais e Aves.
“Existem muitos cenários na saúde pública em que tentamos prever o caminho evolutivo dos vírus influenza, incluindo a seleção das vacinas mais apropriadas para o futuro influenza”, disse Webby. “O modelo de ‘sobrevivência do acessível’ fortalecerá essas previsões e nos permitirá identificar vírus com maior probabilidade de assumir características preocupantes com mais confiança”.
Este modelo também se aplica além da gripe ou mesmo da virologia e orienta pesquisas adicionais sobre vieses mutacionais em diferentes doenças. No câncer, por exemplo, o modelo pode ajudar a responder a inúmeras questões sobre a patologia, como por que mutações específicas que levam ao câncer ou à resistência a drogas surgem repetidamente.
“Nosso modelo pode ser aplicado para ajudar a prever se um determinado tipo de mutação é susceptível de emergir como um condutor de tumor ou como uma mutação resistente a um tratamento específico”, afirmou Babu. “Esperamos que nosso trabalho estimule a pesquisa para caracterizar vieses mutacionais que impulsionam a evolução viral e tumoral. Se pudermos quantificar e entender melhor os processos bioquímicos que contribuem para o viés mutacional, isso será inestimável para prever resultados mutacionais em sistemas genéticos em evolução. A capacidade de prever os resultados antes que eles aconteçam nos permitirão estar preparados quando eles finalmente acontecerem.”
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