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A terapia genética pode potencialmente curar doenças genéticas, mas continua sendo um desafio empacotar e entregar novos genes para células específicas de forma segura e eficaz. Os métodos existentes de engenharia de um dos veículos de entrega de genes mais comumente usados, os vírus adenoassociados (AAV), são frequentemente lentos e ineficientes.
Agora, pesquisadores do Broad Institute do MIT e Harvard desenvolveram uma abordagem de aprendizado de máquina que promete acelerar a engenharia de AAV para terapia genética. A ferramenta ajuda os pesquisadores a projetar as conchas de proteína de AAVs, chamadas capsídeos, para ter múltiplas características desejáveis, como a capacidade de entregar carga a um órgão específico, mas não a outros, ou de trabalhar em múltiplas espécies. Outros métodos procuram apenas capsídeos que tenham uma característica por vez.
A equipe usou sua abordagem para projetar capsídeos para um tipo comumente usado de AAV chamado AAV9 que tinha como alvo o fígado de forma mais eficiente e poderia ser facilmente fabricado. Eles descobriram que cerca de 90 por cento dos capsídeos previstos por seus modelos de aprendizado de máquina entregaram com sucesso sua carga às células do fígado humano e atenderam a cinco outros critérios principais. Eles também descobriram que seu modelo de aprendizado de máquina previu corretamente o comportamento das proteínas em macacos, embora tenha sido treinado apenas em dados de células de camundongos e humanos. Essa descoberta sugere que o novo método pode ajudar os cientistas a projetar mais rapidamente AAVs que funcionem entre espécies, o que é essencial para traduzir terapias genéticas para humanos.
As descobertas, que apareceram recentemente em Comunicações da Naturezavêm do laboratório de Ben Deverman, cientista do instituto e diretor de engenharia vetorial no Stanley Center for Psychiatric Research no Broad. Fatma-Elzahraa Eid, uma cientista sênior de aprendizado de máquina no grupo de Deverman, foi a primeira autora do estudo.
“Essa foi uma abordagem realmente única”, disse Deverman. “Ela destaca a importância de biólogos de laboratórios molhados trabalhando com cientistas de aprendizado de máquina desde o início para projetar experimentos que gerem dados que habilitem o aprendizado de máquina, em vez de como uma reflexão tardia.”
O líder do grupo Ken Chan, o estudante de pós-graduação Albert Chen, a pesquisadora associada Isabelle Tobey e a consultora científica Alina Chan, todos do laboratório de Deverman, também contribuíram significativamente para o estudo.
Abram caminho para as máquinas
As abordagens tradicionais para projetar AAVs envolvem gerar grandes bibliotecas contendo milhões de variantes de proteínas de capsídeo e, em seguida, testá-las em células e animais em várias rodadas de seleção. Esse processo pode ser caro e demorado, e geralmente resulta em pesquisadores identificando apenas um punhado de capsídeos que têm uma característica específica. Isso torna desafiador encontrar capsídeos que atendam a vários critérios.
Outros grupos usaram o aprendizado de máquina para agilizar análises em larga escala, mas a maioria dos métodos otimizou proteínas para uma função em detrimento de outra.
Deverman e Eid perceberam que conjuntos de dados baseados em grandes bibliotecas AAV existentes não eram adequados para treinar modelos de aprendizado de máquina. “Em vez de apenas pegar dados e entregá-los a cientistas de aprendizado de máquina, pensamos: ‘O que precisamos para treinar melhor os modelos de aprendizado de máquina?’”, disse Eid. “Descobrir isso foi realmente fundamental.”
Eles primeiro usaram uma rodada inicial de modelagem de aprendizado de máquina para gerar uma nova biblioteca de tamanho moderado, chamada Fit4Function, que continha capsídeos que foram previstos para empacotar bem a carga genética. A equipe examinou a biblioteca em células humanas e camundongos para encontrar capsídeos que tinham funções específicas importantes para a terapia genética em cada espécie. Eles então usaram esses dados para construir vários modelos de aprendizado de máquina que poderiam prever uma determinada função a partir da sequência de aminoácidos de um capsídeo. Finalmente, eles usaram os modelos em combinação para criar bibliotecas “multifuncionais” de AAVs otimizadas para várias características ao mesmo tempo.
O futuro do design de proteínas
Como prova de conceito, Eid e outros pesquisadores no laboratório de Deverman combinaram seis modelos para projetar uma biblioteca de capsídeos que tinham múltiplas funções desejadas, incluindo capacidade de fabricação e a capacidade de atingir o fígado em células humanas e camundongos. Quase 90 por cento dessas proteínas exibiram todas as funções desejadas simultaneamente.
Os pesquisadores também descobriram que o modelo — treinado apenas em dados de camundongos e células humanas — previu corretamente como os AAVs se distribuíam para diferentes órgãos de macacos, sugerindo que esses AAVs fazem isso por meio de um mecanismo que se traduz entre espécies. Isso pode significar que, no futuro, pesquisadores de terapia genética podem identificar mais rapidamente capsídeos com múltiplas propriedades desejáveis para uso humano.
No futuro, Eid e Deverman dizem que seus modelos podem ajudar outros grupos a criar terapias genéticas que tenham como alvo ou evitem especificamente o fígado. Eles também esperam que outros laboratórios usem sua abordagem para gerar modelos e bibliotecas próprias que, juntas, possam formar um atlas de aprendizado de máquina: um recurso que pode prever o desempenho de capsídeos de AAV em dezenas de características para acelerar o desenvolvimento da terapia genética.
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