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Pesquisadores do Pain Research Center da Faculdade de Odontologia da NYU desenvolveram uma terapia genética que trata a dor crônica regulando indiretamente um canal de íons de sódio específico, de acordo com um novo estudo publicado no Anais da Academia Nacional de Ciências (PNA).
A terapia inovadora, testada em células e animais, é possibilitada pela descoberta da região precisa onde uma proteína reguladora se liga ao canal de íons de sódio NaV1.7 para controlar sua atividade.
“Nosso estudo representa um grande passo adiante na compreensão da biologia subjacente do canal de íons de sódio NaV1.7, que pode ser aproveitado para proporcionar alívio da dor crônica”, disse Rajesh Khanna, diretor do NYU Pain Research Center e professor de patobiologia molecular. na NYU Odontologia.
A dor crônica é um problema significativo de saúde pública que afeta cerca de um terço da população dos EUA. Os cientistas estão ansiosos para desenvolver medicamentos para a dor que sejam alternativas mais eficazes e seguras aos opioides.
Os canais de íons de sódio desempenham um papel fundamental na geração e transmissão da dor, pois são críticos para as células nervosas, ou neurônios, que se comunicam entre si. Um canal de íon de sódio em particular chamado NaV1.7 surgiu como um alvo promissor para o tratamento da dor após a descoberta de sua importância em pessoas com doenças raras e genéticas de dor. Em algumas famílias, uma mutação no gene que codifica o NaV1.7 permite que grandes quantidades de sódio entrem nas células, causando dor crônica intensa. Em outras famílias, as mutações que bloqueiam o NaV1.7 resultam na completa ausência de dor.
Os cientistas vêm tentando há anos desenvolver tratamentos para a dor para bloquear seletivamente o NaV1.7 – com pouco sucesso. Khanna adotou uma abordagem diferente: em vez de bloquear o NaV1.7, seu objetivo é regulá-lo indiretamente usando uma proteína chamada CRMP2.
“CRMP2 ‘fala’ com o canal de íons de sódio e modula sua atividade, permitindo que mais ou menos sódio entre no canal. Se você bloquear a conversa entre Nav1.7 e CRMP2 inibindo a interação entre os dois, podemos reduzir a quantidade de sódio entra. Isso acalma o neurônio e a dor é atenuada”, disse Khanna, o PNAS autor sênior do estudo.
O laboratório de Khanna desenvolveu anteriormente uma pequena molécula que regula indiretamente a expressão de Nav1.7 por meio do direcionamento de CRMP2. O composto tem sido bem-sucedido no controle da dor em células e modelos animais, e os estudos continuam para seu uso em humanos. Mas, apesar do sucesso do composto, uma questão-chave permaneceu: por que o CRMP2 se comunica apenas com o canal de íons de sódio NaV1.7, e não com os outros oito canais de íons de sódio da mesma família?
Em seus PNAS No estudo, os pesquisadores identificaram uma região específica dentro do NaV1.7 onde a proteína CRMP2 se liga ao canal de íons de sódio para regular sua atividade. Eles aprenderam que essa região é específica do NaV1.7, pois o CRMP2 não se liga prontamente a outros canais de íons de sódio.
“Isso nos deixou muito empolgados, porque se tirássemos aquela parte específica do canal NaV1.7, a regulação do CRMP2 seria perdida”, disse Khanna.
Para limitar a comunicação entre o CRMP2 e o NaV1.7, os pesquisadores criaram um peptídeo do canal que corresponde à região onde o CRMP2 se liga ao NaV1.7. Eles inseriram o peptídeo em um vírus adeno-associado para entregá-lo aos neurônios e inibir o NaV1.7. O uso de vírus para transportar material genético para as células é uma abordagem líder em terapia genética e levou a tratamentos bem-sucedidos para distúrbios sanguíneos, doenças oculares e outras condições raras.
O vírus modificado foi administrado a camundongos com dor, incluindo sensibilidade ao toque, calor ou frio, bem como neuropatia periférica resultante da quimioterapia. Depois de uma semana a 10 dias, os pesquisadores avaliaram os animais e descobriram que a dor foi revertida.
“Encontramos uma maneira de pegar um vírus modificado – contendo um pequeno pedaço de material genético de uma proteína que todos nós temos – e infectar neurônios para tratar a dor com eficácia”, disse Khanna. “Estamos no precipício de um momento importante na terapia genética, e esta nova aplicação na dor crônica é apenas o exemplo mais recente.”
Os pesquisadores replicaram suas descobertas inibindo a função do NaV1.7 em várias espécies, incluindo roedores e células de primatas e humanos. Embora mais estudos sejam necessários, este é um sinal promissor de que sua abordagem se traduzirá em um tratamento para humanos.
“Existe uma necessidade significativa de novos tratamentos para a dor, inclusive para pacientes com câncer com neuropatia induzida por quimioterapia. Nosso objetivo de longo prazo é desenvolver uma terapia genética que os pacientes possam receber para tratar melhor essas condições dolorosas e melhorar sua qualidade de vida”. disse Khanna.
Além de Khanna, os autores do estudo incluem Kimberly Gomez, Paz Duran, Santiago Loya, Cheng Tang, Aida Calderon-Rivera, May Khanna e Samantha Perez-Miller da NYU Dentistry; Harrison J. Stratton, Liberty François-Moutal, Cynthia L. Madura, Shizhen Luo, Dongzhi Ran e Lisa Boinon da Universidade do Arizona; Bryan McKiver, Edward Choi e M. Imad Damaj, da Virginia Commonwealth University; e Aubin Moutal da Universidade de St. Louis.
A pesquisa é apoiada pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NS098772, NS120663 e NS119263) e pelo Instituto Nacional de Abuso de Drogas (DA042852). Khanna e vários co-autores são co-fundadores das empresas de biotecnologia Regulonix LLC e ElutheriaTx Inc. para desenvolver medicamentos não opioides para dor crônica e possuem patentes sobre a tecnologia descrita no estudo.
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