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Foi demonstrado que um anticorpo no formato variável de fragmento de cadeia única (scFv) que se liga ao poderoso opioide carfentanil reverte os sinais de overdose de carfentanil em testes pré-clínicos conduzidos por cientistas da Scripps Research.
O carfentanil é uma variante do opioide sintético fentanil e cerca de 100 vezes mais potente que seu primo químico. Juntamente com o fentanil e outras variantes do fentanil, é comumente misturado com drogas ilegais, como heroína e cocaína, para aumentar seus efeitos eufóricos, resultando em muitas overdoses fatais.
No estudo, publicado na ACS Neurociência Química em 3 de agosto de 2023, os pesquisadores desenvolveram um anticorpo humano que se liga fortemente ao carfentanil, fentanil e outras variantes do fentanil. Em roedores, eles mostraram que administrar uma solução do anticorpo logo após uma overdose reverte a depressão respiratória potencialmente mortal causada pelo carfentanil, a mais perigosa das variantes. Os resultados sugerem que o anticorpo pode ser um tratamento mais poderoso e duradouro para overdose de opioides sintéticos, em comparação com as opções existentes.
“Esperamos que este anticorpo seja uma nova arma valiosa para combater a crise dos opioides”, diz o autor sênior do estudo, Kim D. Janda, PhD, o Ely R. Callaway, Jr. Professor de Química na Scripps Research.
A primeira autora do estudo foi Lisa Eubanks, PhD, uma cientista sênior do laboratório Janda.
Drogas opióides, sejam sintéticas ou derivadas da papoula do ópio, se ligam e ativam receptores neuronais chamados receptores mu-opióides. Esses receptores estão presentes em diferentes tipos de neurônios em todo o sistema nervoso humano, e é por isso que as drogas opióides têm múltiplos efeitos, como alívio da dor e euforia, mas também depressão respiratória – respiração mais lenta e superficial. A depressão respiratória é a causa imediata de morte nas dezenas de milhares de overdoses fatais relacionadas a opioides que ocorrem todos os anos nos EUA.
O carfentanil, depois do fentanil, é o próximo opioide sintético mais comum encontrado em drogas ilícitas nos EUA. sua letalidade potencial em doses medidas em microgramas. O carfentanil é tão potente que o governo dos EUA o considera um possível agente de guerra química; o trabalho inicial do laboratório Janda sobre o novo anticorpo foi financiado em parte por um programa do National Institutes of Health destinado a encontrar antídotos para tais armas.
Atualmente, as overdoses de fentanil e carfentanil são tratadas com os fármacos bloqueadores dos receptores mu-opioides naloxona e naltrexona, mas esses tratamentos às vezes são ineficazes contra opioides sintéticos, mesmo em grandes doses. Além disso, os benefícios desses tratamentos geralmente duram menos de uma hora após a administração – potencialmente permitindo que a depressão respiratória do fentanil ou carfentanil (que persiste por muito mais tempo no corpo) seja retomada.
Janda e sua equipe começaram a desenvolver um anticorpo anti-fentanil que teria três características básicas: primeiro, deveria se ligar com altíssima afinidade ao fentanil e seus derivados, puxando-os para fora da corrente sanguínea e, assim, fazendo com que se difundissem para fora do corpo. cérebro também; em segundo lugar, deve persistir no organismo de modo a proporcionar uma proteção razoavelmente duradoura; e terceiro, deve ser capaz de entrar rapidamente na corrente sanguínea e ser administrado por uma simples injeção intramuscular, que não requer treinamento especial.
Para obter anticorpos, Janda e sua equipe vacinaram roedores com uma molécula que eles projetaram para provocar anticorpos contra carfentanil, fentanil e variantes. Os roedores foram projetados para produzir anticorpos humanos (em vez de anticorpos de roedores, que desencadeariam uma resposta imune indesejada se administrados a humanos). Entre os anticorpos resultantes, os pesquisadores foram capazes de identificar vários que se ligam ao carfentanil com alta afinidade – e se ligam fortemente ao fentanil e a vários outros derivados do fentanil. Eles então selecionaram o mais potente desses anticorpos, modificaram-no para ser mais leve (para que entrasse rapidamente na corrente sanguínea) e o alteraram ainda mais para que persistisse no sangue por dias.
Testes em roedores mostraram que o scFv otimizado, apelidado de C10?S66K, realmente teve um efeito poderoso na redução das ações do carfentanil no cérebro – revertendo a depressão respiratória causada pelo carfentanil quando injetado 15 minutos após uma forte exposição ao carfentanil. O efeito após cerca de 40 minutos foi mais forte do que o da naloxona e ainda estava aumentando após duas horas, enquanto o da naloxona atingiu o pico em 30 minutos e diminuiu rapidamente.
Como parte do estudo, o laboratório colaborador de Ian Wilson, PhD, professor Hansen de Biologia Estrutural na Scripps Research, usou cristalografia de raios X para determinar as estruturas de resolução quase atômica de C10?S66K ligado a carfentanil e fentanil. Esses dados estruturais sugerem que o anticorpo deve realmente se ligar bem a múltiplos derivados de fentanil, mas não deve interferir na atividade de outras moléculas opióides benéficas, como naloxona e naltrexona.
A Janda e a Scripps Research licenciaram os direitos para desenvolver e comercializar o C10-S66K para a empresa farmacêutica Cessation Therapeutics, patrocinadora do ensaio clínico planejado para este mês. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou uma versão IgG completa deste anticorpo denominado CSX-1004 para ensaios clínicos, programados para começar este mês para a prevenção de overdose de fentanil.
“Um Fragmento de Anticorpo Humano Projetado com Fentanil Pan-Especificidade que Reverte a Depressão Respiratória Induzida por Carfentanil” foi co-autoria de Lisa Eubanks, Tossapol Pholcharee, David Oyen, Yoshihiro Natori, Bin Zhou, Ian Wilson e Kim Janda, todos da Scripps Research.
O financiamento para o estudo foi fornecido em parte pelo National Institute on Drug Abuse (U01DA046323).
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