A terapia com mRNA de nanopartículas lipídicas melhora a sobrevivência em modelos murinos de doença da urina de xarope de bordo

Pesquisadores da Universidade da Pensilvânia, Escola de Medicina Perelman, Programa de Terapia Gênica e Moderna demonstraram que a administração repetida de terapia de mRNA encapsulado em nanopartículas lipídicas prolongou significativamente a sobrevivência e reduziu os níveis séricos de leucina em um modelo murino de doença da urina de xarope de bordo (MSUD).

A obra aparece em Terapia genética humana.

Os pesquisadores, liderados por James Wilson, MD, Ph.D., da Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, avaliaram uma abordagem de tratamento baseada em nanopartículas lipídicas para abordar todas as possíveis mutações genéticas que podem causar DXB.

“A administração intravenosa repetida de mRNAs encapsulados em nanopartículas lipídicas que codificam hBCKDHA, hBCKDHB e hDBT aumentou a sobrevivência e o peso corporal, e diminuiu os níveis séricos de leucina em um modelo de camundongo MSUD hipomórfico que sobrevive até o desmame sem intervenção clínica”, declararam os pesquisadores. “A administração repetida de mRNAs encapsulados em LNP pode representar uma potencial abordagem de tratamento universal de longo prazo para MSUD.”

Em outro novo estudo do laboratório do Dr. Wilson, os pesquisadores identificaram uma nova família de variantes de vírus adeno-associados (AAV) com propriedades de biodistribuição desejáveis ​​que podem ser úteis para atingir tecidos diferentes do fígado, como o coração.

Para melhorar a segurança e o custo da terapia genética do AAV, os esforços de engenharia de capsídeo visam redirecionar a biodistribuição in vivo do AAV para longe do fígado em direção aos órgãos periféricos relevantes para a doença. Uma variante recentemente identificada exibiu uma redução de seis vezes na expressão do RNA do fígado e um aumento de dez vezes na expressão do RNA cardíaco em comparação com o AAV9 do tipo selvagem no camundongo.

“O primeiro dos dois estudos do laboratório Wilson demonstra a correção de um dos erros inatos clássicos do metabolismo, a DXB, uma doença que pode ser causada por qualquer um dos vários genes diferentes que codificam os componentes de um complexo enzimático multissubunitário responsável pela degradação de aminoácidos de cadeia ramificada”, afirma o editor-chefe Terence R. Flotte, MD, professor Celia e Isaac Haidak de Educação Médica e reitor, reitor e vice-chanceler executivo da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts.

“O outro artigo do laboratório Wilson representa um avanço importante na engenharia do capsídeo do AAV para entregar genes de forma mais seletiva ao coração, ao mesmo tempo em que diminui a exposição do fígado, tornando o vetor mais seguro.”