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As proteínas são moléculas importantes que desempenham uma variedade de funções essenciais à vida. Para funcionar adequadamente, muitas proteínas devem se dobrar em estruturas específicas. No entanto, a forma como as proteínas se dobram em estruturas específicas ainda é amplamente desconhecida. Pesquisadores da Universidade de Tóquio desenvolveram uma nova teoria física que pode prever com precisão como as proteínas se dobram. O modelo deles pode prever coisas que os modelos anteriores não podem. O melhor conhecimento do enovelamento de proteínas poderia oferecer enormes benefícios à pesquisa médica, bem como a vários processos industriais.
Você é literalmente feito de proteínas. Essas moléculas em forma de cadeia, formadas por dezenas a milhares de moléculas menores chamadas aminoácidos, formam coisas como cabelos, ossos, músculos, enzimas para digestão, anticorpos para combater doenças e muito mais. As proteínas produzem essas coisas dobrando-se em várias estruturas que, por sua vez, constroem esses tecidos maiores e componentes biológicos. E ao saber mais sobre este processo de dobramento, os investigadores podem compreender melhor mais sobre os processos que constituem a própria vida. Esse conhecimento é também essencial para a medicina, não só para o desenvolvimento de novos tratamentos e processos industriais para a produção de medicamentos, mas também para o conhecimento de como funcionam certas doenças, visto que alguns são exemplos de enovelamento de proteínas que correu mal. Portanto, dizer que as proteínas são importantes é dizer o mínimo. As proteínas são a substância da vida.
Encorajados pela importância do enovelamento de proteínas, o Professor Assistente do Projeto Koji Ooka da Faculdade de Artes e Ciências e o Professor Munehito Arai do Departamento de Ciências da Vida e do Departamento de Física embarcaram na difícil tarefa de melhorar os métodos de previsão do enovelamento de proteínas. Esta tarefa é formidável por vários motivos. Em particular, os requisitos computacionais para simular a dinâmica das moléculas necessitam de um supercomputador poderoso. Recentemente, o programa AlphaFold 2, baseado em inteligência artificial, prevê com precisão estruturas resultantes de uma determinada sequência de aminoácidos; mas não pode fornecer detalhes sobre a forma como as proteínas se dobram, tornando-se uma caixa preta. Isto é problemático, uma vez que as formas e comportamentos das proteínas variam de tal forma que duas proteínas semelhantes podem dobrar-se de maneiras radicalmente diferentes. Assim, em vez de IA, a dupla precisava de uma abordagem diferente: mecânica estatística, um ramo da teoria física.
“Por mais de 20 anos, uma teoria chamada modelo Wako-Saitô-Muñoz-Eaton (WSME) previu com sucesso os processos de dobramento de proteínas compreendendo cerca de 100 aminoácidos ou menos, com base nas estruturas proteicas nativas”, disse Arai. “O WSME só pode avaliar pequenas seções de proteínas por vez, perdendo conexões potenciais entre seções mais distantes. Para superar esse problema, produzimos um novo modelo, WSME-L, onde L significa ‘ligante’. Nossos ligantes correspondem a essas interações não locais e permitem que o WSME-L elucide o processo de dobramento sem as limitações de tamanho e formato da proteína, o que o AlphaFold 2 não consegue”.
Mas não termina aí. Existem outras limitações dos modelos existentes de dobramento de proteínas que Ooka e Arai estão de olho. As proteínas podem existir dentro ou fora das células vivas; aqueles que estão dentro são, de certa forma, protegidos pela célula, mas aqueles que estão fora das células, como os anticorpos, requerem ligações adicionais durante o dobramento, chamadas ligações dissulfeto, que ajudam a estabilizá-las. Os modelos convencionais não podem levar em consideração essas ligações, mas uma extensão do WSME-L chamada WSME-L(SS), onde cada S significa sulfeto, pode. Para complicar ainda mais as coisas, algumas proteínas têm ligações dissulfeto antes do início do dobramento, então os pesquisadores fizeram um aprimoramento adicional chamado WSME-L(SSintacto), o que leva em consideração essa situação às custas de tempo extra de computação.
“Nossa teoria nos permite desenhar uma espécie de mapa das vias de dobramento de proteínas em um tempo relativamente curto; meros segundos em um computador desktop para proteínas curtas, e cerca de uma hora em um supercomputador para proteínas grandes, assumindo que a estrutura nativa da proteína está disponível por experimentos ou previsão do AlphaFold 2”, disse Arai. “A paisagem resultante permite uma compreensão abrangente de múltiplos caminhos potenciais de dobramento que uma proteína longa pode seguir. E, o que é mais importante, podemos examinar estruturas de estados transitórios. Isso pode ser útil para aqueles que pesquisam doenças como Alzheimer e Parkinson – ambos são causados por proteínas que não conseguem se dobrar corretamente. Além disso, nosso método pode ser útil para projetar novas proteínas e enzimas que podem se dobrar com eficiência em estruturas funcionais estáveis, para uso médico e industrial.
Embora os modelos aqui produzidos reflitam com precisão as observações experimentais, Ooka e Arai esperam que possam ser usados para elucidar os processos de dobramento de muitas proteínas que ainda não foram estudadas experimentalmente. Os humanos têm cerca de 20 mil proteínas diferentes, mas apenas cerca de 100 tiveram seus processos de dobramento exaustivamente estudados.
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