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Em um estudo recente, pesquisadores da Johns Hopkins Medicine sugerem que o RNA mensageiro (mRNA) da célula — o principal tradutor e regulador do material genético — juntamente com uma proteína crítica chamada ZAK, estimulam a resposta inicial da célula aos danos da radiação UV e desempenham um papel fundamental na sobrevivência ou morte da célula.
Embora a radiação UV seja há muito conhecida por danificar o ADN, também danifica o ARNm, e as últimas descobertas, publicadas a 5 de junho em Célulaindicam que os mRNAs atuam como primeiros socorristas, dizendo às células como lidar com o estresse.
“O RNA é um canário na mina de carvão. Ele está dizendo à célula: ‘Temos grandes danos aqui e precisamos fazer alguma coisa’”, diz Rachel Green, Ph.D., uma Bloomberg Distinguished Professor of Molecular Biology and Genetics e Daniel Nathans Diretor do Departamento de Biologia Molecular e Genética da Johns Hopkins University School of Medicine. Green, também pesquisadora do Howard Hughes Medical Institute, é a autora correspondente do novo estudo.
ZAK é um jogador-chave em um processo que identifica danos celulares ao detectar as colisões de ribossomos, pequenas máquinas macromoleculares que ajudam o RNA a traduzir a linguagem dos genes para a linguagem das proteínas. As colisões ocorrem quando os ribossomos se movem ao longo de mRNAs danificados por UV e, incapazes de decodificar a mensagem danificada, fazem com que os ribossomos parados sejam “atingidos por trás” pelos ribossomos a montante. As colisões de ribossomos ativam o ZAK, que desencadeia um programa de sinalização celular conhecido como resposta ao estresse ribotóxico. O ZAK então instiga uma cascata de eventos a jusante que decidem o destino da célula.
Uma compreensão mais abrangente de como as decisões de vida e morte celular são tomadas ao encontrar radiação UV pode ajudar os pesquisadores a entender as causas subjacentes de câncer de pele e outros tipos de câncer, diz Niladri Sinha, Ph.D., Jane Coffin Childs Memorial Fund Postdoctoral Fellow na Johns Hopkins School of Medicine. As empresas que desenvolvem medicamentos que têm como alvo os ribossomos também podem descobrir que o ZAK pode ser um fator de morte celular em todos os tipos de câncer, diz ele.
As descobertas indicam que o ZAK detecta a extensão do dano celular e responde dependendo da quantidade de radiação UV que a célula recebe, oferecendo uma compreensão mais detalhada da morte celular causada por UV e identificando novas maneiras de manter a atividade do ZAK sob controle, diz Green.
“Há maneiras graduais de o ZAK responder, não é tudo ou nada”, diz ela.
A pesquisa também “mostra muito claramente” que, por exemplo, o destino de uma célula da pele imediatamente após a radiação UV é “impulsionado principalmente pela extensão da colisão de ribossomos e pela sinalização ZAK”, diz Green.
“Nesse regime, os danos ao DNA e a bem caracterizada via de resposta aos danos ao DNA, incluindo a proteína-chave p53, não determinam significativamente as decisões sobre o destino das células”, diz ela.
O reparo de danos no DNA é essencial e ocorre em um subconjunto de células que estão copiando seu material genético, mas essas vias não são os principais “decisores” do destino da célula, diz ela.
Green coliderou a pesquisa com Sergi Regot, Ph.D., professor associado de biologia molecular e genética na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins, e Alban Ordureau, Ph.D., membro assistente do Programa de Biologia Celular do Instituto Sloan Kettering do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e professor assistente na Weill Cornell.
Para conduzir sua pesquisa, os cientistas expuseram modelos celulares humanos a uma lâmpada UV imitando a radiação solar. Usando proteômica para entender a sinalização celular em uma abordagem liderada por Ordureau, eles avaliaram o papel do ZAK e fizeram previsões sobre como as células responderiam a diferentes níveis de estresse. A partir daí, experimentos de imagens de células vivas liderados por Regot, além da bioquímica interna do ribossomo — o carro-chefe do laboratório de Green — ajudaram a caracterizar como a morte celular é regulada como consequência da radiação UV mediada por ZAK.
No futuro, os pesquisadores planejam investigar tipos de células com diferentes regimes de síntese de proteínas, incluindo aqueles em melanoma e outros cânceres. Os pesquisadores suspeitam que células de crescimento rápido dependerão da regulação mediada por ZAK mais do que outras, diz Green.
O financiamento para esta pesquisa foi fornecido pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo National Institutes of Health (NIH 1R35GM133499), uma bolsa de carreira da National Science Foundation, o Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research Fellowship e o National Institute of General Medical Sciences, fundos de inicialização do Sloan Kettering Institute, Pew Charitable Trusts, uma bolsa de apoio do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e o Programa de Pesquisa em Ciências Básicas da National Research Foundation of Korea; Ministério da Educação.
Outros cientistas que contribuíram para este estudo são Connor McKenney, Zhong Y. Yeow e Jeffrey J. Li, da Johns Hopkins; Ki Hong Nam, do Instituto Sloan Kettering do Memorial Sloan Kettering Cancer Center; e Tomer M. Yaron-Barir, Jared L. Johnson, Emily M. Huntsman e Lewis C. Cantley, da Weill Cornell Medicine.
Green é membro do conselho consultivo científico da Alltrna, Initial Therapeutics e Arrakis Pharmaceuticals, é consultor da Vertex Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb (Celgene), Monta Rosa Therapeutics e Flagship Pioneering, e atuou no conselho consultivo científico da Moderna.
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