Pesquisas mostram que inibidores de isoformas de proteínas podem ser a chave para tornar os opioides mais seguros

Os opioides são o padrão ouro do tratamento da dor crônica, mas eles vêm com uma série de efeitos colaterais negativos, incluindo constipação, potencial de dependência e depressão respiratória que pode levar à morte. Este estudo, publicado em Relatórios científicosoferece uma nova maneira potencial de tratar dores agudas e crônicas, reduzindo a quantidade de opioide necessária para o alívio da dor e, ao mesmo tempo, diminuindo seu potencial de dependência.

“Estamos investigando o papel da proteína de choque térmico 90 na regulação da sinalização de opioides na medula espinhal há algum tempo”, disse John Streicher, PhD, membro do Comprehensive Center for Pain & Addiction da UArizona Health Sciences e professor da Faculdade de Medicina — Departamento de Farmacologia de Tucson. “Este estudo fornece prova de princípio de que os inibidores de isoforma Hsp90 são eficazes para melhorar o alívio da dor de opioides e reduzir os efeitos colaterais. Este é o elo crítico que torna nosso trabalho translacionalmente relevante, dando-nos um caminho claro para desenvolver um novo medicamento que poderia beneficiar milhões de pessoas que vivem com dor crônica.”

A proteína de choque térmico 90 é uma proteína chaperona que ajuda outras proteínas a funcionar, incluindo aquelas que promovem o crescimento do tumor. Ela tem sido estudada principalmente no contexto do câncer. Streicher está liderando um esforço de longo prazo para investigar seu papel na ativação do receptor opioide e no alívio da dor.

A pesquisa anterior de Streicher mostrou que a proteína de choque térmico 90 agia sobre os receptores opioides no cérebro de forma diferente do que na medula espinhal. A inibição da Hsp90 no cérebro bloqueava as propriedades analgésicas da morfina, o que significa que o opioide perdia sua capacidade de reduzir a sensação de dor. Mas a inibição da Hsp90 na medula espinhal amplificava os efeitos analgésicos da morfina.

Com base nessa pesquisa, a equipe testou inibidores não seletivos de Hsp90 em modelos de camundongos e viu um aumento de duas a quatro vezes na potência do alívio da dor fornecido pela morfina. Ao mesmo tempo, a tolerância foi reduzida e a tolerância estabelecida foi revertida. Tolerância é uma condição em que o corpo se acostuma a um medicamento, de modo que mais medicamento ou um medicamento diferente é necessário para atingir a mesma resposta.

Estudos iniciais focados em câncer, no entanto, descobriram que inibidores não seletivos de Hsp90 podem causar efeitos colaterais sérios, incluindo degeneração macular. A solução de Streicher foi mirar em isoformas individuais de Hsp90, das quais há quatro.

“Isoformas são versões diferentes da mesma coisa, como pacotes de acabamento em um carro”, disse Streicher. “Todas elas são ligeiramente diferentes e têm papéis semelhantes, mas não papéis idênticos. Então, essas quatro isoformas Hsp90 são quatro proteínas que podemos atingir individualmente.”

Ao usar inibidores seletivos para atingir cada isoforma, eles foram capazes de identificar e isolar as isoformas que são ativas na medula espinhal da Hsp90-alfa, a que é ativa no cérebro. Relatórios recentes têm ligado a Hsp90-alfa ao efeito colateral sério de degeneração da retina.

“Pegamos inibidores selecionados de isoforma que obtivemos de nosso colaborador, Brian Blagg, PhD, da Universidade de Notre Dame, e os demos a camundongos sistemicamente por injeção intravenosa”, disse Streicher. “Descobrimos que você pode dar esses inibidores seletivos de isoforma por uma via traduzível e obter os benefícios. O alívio da dor aumenta e os efeitos colaterais diminuem, e presumivelmente evitaremos alguns desses efeitos colaterais desagradáveis ​​dos inibidores não seletivos de Hsp90.”

As descobertas sugerem que inibidores seletivos de Hsp90 podem ser usados ​​como parte de um plano de redução de dose em conjunto com terapia opioide prescrita por um médico para dor crônica. O objetivo é que os médicos consigam prescrever quantidades menores de opioides que forneçam aos pacientes os mesmos benefícios de alívio da dor e menos efeitos colaterais negativos.

“O que estou imaginando é que você receberia uma pílula que é uma terapia combinada de um opioide com um desses inibidores de isoforma”, disse Streicher. “A adição desse inibidor de Hsp90 tornaria o opioide melhor — aumentaria a eficácia do alívio da dor e diminuiria os efeitos colaterais.”

Streicher e sua equipe estão trabalhando para otimizar os inibidores seletivos de Hsp90 para produzir um medicamento estável que pode ser tomado por via oral.

“A pesquisa do Dr. Streicher é um excelente exemplo da ciência inovadora e translacional necessária para transformar os cuidados de saúde para dor e dependência”, disse Todd Vanderah, PhD, diretor do Comprehensive Center for Pain & Addiction, Regents Professor e chefe do Departamento de Farmacologia. “Este estudo é um passo importante para o desenvolvimento de uma nova terapia baseada em evidências que fornecerá melhores opções de tratamento com menos efeitos colaterais disruptivos, capacitando pessoas com dor crônica a prosperar.”

A equipe de pesquisa incluiu quatro coautores: David Duron, PhD, JD, ex-candidato a doutorado no Streicher Lab; Parthasaradhireddy Tanguturi, PhD, pesquisador/cientista no Departamento de Farmacologia; ex-candidato a doutorado Christopher Campbell, PhD; e Kerry Chou, ex-aluno de graduação no UArizona College of Nursing. Outros coautores incluíram Paul Bejarano e ex-candidatos a doutorado Katherin Gabriel, PhD, e Jessica Bowden, DVM, PhD, todos do Departamento de Farmacologia; Sanket Mishra, PhD, Christopher Brackett, PhD, e Brian Blagg, PhD, do Departamento de Química e Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade de Notre Dame; e Deborah Barlow e Karen Houseknecht, PhD, do Departamento de Ciências Biomédicas da Faculdade de Medicina Osteopática da Universidade da Nova Inglaterra.