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A engenharia de células T para destruir células cancerígenas mostrou sucesso no tratamento de alguns tipos de câncer, como leucemia e linfoma. No entanto, não funcionou tão bem para tumores sólidos.
Uma razão para essa falta de sucesso é que as células T visam apenas um antígeno (uma proteína-alvo encontrada nos tumores); se algumas das células tumorais não expressarem esse antígeno, elas podem escapar do ataque das células T.
Os pesquisadores do MIT descobriram agora uma maneira de superar esse obstáculo, usando uma vacina que aumenta a resposta das células T modificadas, conhecidas como células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), e também ajuda o sistema imunológico a gerar novas células T que visam outros antígenos tumorais. . Em estudos em camundongos, os pesquisadores descobriram que essa abordagem tornava muito mais provável que os tumores pudessem ser erradicados.
“Esse reforço da vacina parece conduzir um processo chamado disseminação do antígeno, no qual seu próprio sistema imunológico colabora com células CAR T modificadas para rejeitar tumores nos quais nem todas as células expressam o antígeno visado pelas células CAR T”, diz Darrell Irvine, o Underwood-Prescott Professor com compromissos nos departamentos de Engenharia Biológica e de Ciência e Engenharia de Materiais do MIT e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT e do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard.
Irvine é o autor sênior do estudo, que aparece hoje na Célula. O principal autor do artigo é Leyuan Ma, ex-pós-doutorado no Instituto Koch e atualmente professor assistente de patologia e medicina laboratorial na Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia.
Células T modificadas
A Food and Drug Administration dos EUA aprovou vários tipos de tratamentos com células T para câncer de sangue. Esses tratamentos são baseados em células CAR-T, que são projetadas para exibir receptores que podem reconhecer um antígeno específico encontrado nas células cancerígenas.
Para tentar adaptar esse tipo de tratamento ao glioblastoma, um tipo de câncer cerebral, os pesquisadores projetaram células CAR-T que têm como alvo uma versão mutante do receptor EGFR. No entanto, nem todas as células de glioblastoma expressam esse antígeno e, quando atacadas por células CAR-T, algumas células de glioblastoma respondem interrompendo a produção do antígeno alvo.
Em um estudo de 2019, Irvine e seus colegas aumentaram a eficácia das células CAR-T contra o glioblastoma ao administrar uma vacina a camundongos logo após a administração das células T modificadas. Essa vacina, que carrega o mesmo antígeno visado pelas células CAR-T, é captada pelas células imunes nos gânglios linfáticos, onde as células CAR-T são expostas a ela.
Nesse estudo, os pesquisadores descobriram que esse reforço da vacina não apenas ajudou as células CAR-T projetadas a atacar os tumores, mas também teve outro efeito inesperado: ajudou a gerar células T hospedeiras que visam outros antígenos tumorais.
Esse fenômeno, conhecido como “difusão de antígenos”, é desejável porque cria populações de células T que, trabalhando juntas, podem erradicar completamente os tumores e impedir o crescimento do tumor.
“Isso seria exatamente o tipo de coisa que poderia ajudá-lo a lidar com a heterogeneidade de antígenos de tumores sólidos, porque se você preparar as células T do hospedeiro para atacar outros antígenos, elas podem entrar e matar as células tumorais que seu CAR -T células não podem”, diz Irvine.
Um impulso imunológico
Em seu novo estudo, os pesquisadores queriam explorar como essa resposta adicional de células T é ativada. Eles usaram o mesmo tipo de células CAR-T de seu estudo de 2019, que são projetadas para atingir o EGFR mutante, e a mesma vacina. Os camundongos do estudo receberam duas doses da vacina, com uma semana de intervalo.
Os pesquisadores descobriram que nesses camundongos estimulados, ocorreram alterações metabólicas nas células CAR-T que aumentaram sua produção de interferon gama, uma citocina que ajuda a estimular uma forte resposta imune. Isso ajuda as células T a superar o ambiente imunossupressor do tumor, que normalmente desliga todas as células T nas proximidades.
Como as células CAR-T mataram as células tumorais que expressam o antígeno alvo, as células T hospedeiras (não as células CAR-T modificadas) encontraram outros antígenos dessas células tumorais, estimulando essas células T hospedeiras a atingir esses antígenos e ajudar a destruir as células tumorais.
Sem essa resposta das células T hospedeiras, descobriram os pesquisadores, os tumores cresceriam novamente, mesmo que as células CAR-T destruíssem a maioria das células tumorais originais. Isso acontece porque as células tumorais tratadas com células CAR-T geralmente param de produzir o antígeno visado pelas células modificadas, permitindo que elas escapem dessas células.
Erradicação do tumor
Os pesquisadores então testaram sua abordagem em camundongos com tumores que tinham diferentes níveis do antígeno-alvo. Eles descobriram que mesmo em tumores onde apenas 50% das células tumorais expressavam o antígeno alvo, cerca de 25% dos tumores ainda podiam ser erradicados, por uma combinação de células CAR-T e células T hospedeiras.
A taxa de sucesso foi maior para tumores com maiores níveis do antígeno alvo. Quando 80% das células tumorais expressaram o antígeno direcionado pelas células CAR-T, os tumores foram eliminados em cerca de 80% dos camundongos.
A tecnologia usada neste estudo foi licenciada para uma empresa chamada Elicio Therapeutics, que está trabalhando para desenvolvê-la para possíveis testes em pacientes. Neste estudo, os pesquisadores se concentraram no glioblastoma e no melanoma, mas acreditam que também podem ser usados para combater outros tipos de câncer.
“Em princípio, isso deve se aplicar a qualquer tumor sólido em que você gerou uma célula CAR T que poderia atingi-lo”, diz Irvine.
Os pesquisadores também estão trabalhando em maneiras de adaptar a terapia com células CAR-T para que ela possa ser usada para atacar tumores para os quais nenhum antígeno específico foi identificado.
A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health, o Marble Center for Cancer Nanomedicina no Koch Institute, um prêmio ASPIRE da The Mark Foundation for Cancer Research, uma bolsa de pós-doutorado da American Cancer Society, o Cell and Gene Therapy Collaborative no Children’s Hospital da Filadélfia, o WW Smith Charitable Trust e um Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute.
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